氟喹諾酮類藥物作為一種常見的處方藥會產生罕見的致殘副作用。研究者們正在努力尋找副作用產生的原因。
插圖：Oliver Munday
從那以後，她去看過各種醫學專家。有些人認為她的症狀是心因的，而另一些人則將其診斷為纖維肌痛或慢性疲勞綜合徵。然而Van Staveren堅信這一切都是抗生素導致的副作用。
氟喹諾酮類藥物是重要的抗生素，對大多數人來說是安全的。然而，正在與患者合作尋找FQAD病因的科學家表示，此類藥物臨床使用如此廣泛，以至於僅在美國就可能有成千上萬的人深受其副作用的傷害。他們認為氟喹諾酮的毒性為一種最新“覺悟”提供了強有力的例證，即抗生素不僅會損害微生物，同時它們也會嚴重損害人體細胞。麻省理工學院的醫學工程師James Collins表示，目前對抗生素副作用的研究都集中在它們如何破壞人類微生物菌群，然而抗生素也會對我們自身細胞產生極大的破壞。
氟喹諾酮的黑暗面
在20世紀60年代首次開發出來的喹諾酮類抗生素通過阻斷拓撲異構酶II來殺死細菌，這類拓撲異構酶通常在細胞複製期間解開DNA鏈，切開DNA的雙螺旋，並讓另一個螺旋從缺口處穿過，然後連接切割位點。喹諾酮能夠與這類酶結合，阻止它們連接切割位點。到了80年代，研究人員將氟原子添加到喹諾酮的結構中，使得這種抗生素能夠滲透到身體的各個組織，包括中樞神經系統，大大提高了它們對多種細菌感染的有效性。
Cohen的工作當時沒有受到重視，因為他依賴於在線論壇，然而患者投訴和請願仍在繼續。從20世紀80年代到2015年底，FDA收到了來自6萬多名患者的報告，裡面詳細描述了與市場上五種氟喹諾酮類藥物相關的數十萬例“嚴重不良反應”（最常見的是肌腱斷裂以及神經和精神疾病症狀），其中包括6,575個死亡病例。FDA稱，它收到的不良反應報告——來自制藥商、醫生或直接來自消費者——並不能用於斷定藥物相關問題的嚴重程度。南卡羅來納大學藥學院血液學家Charles Bennett表示，儘管如此，氟喹諾酮類藥物收到的投訴明顯多於其它使用更廣泛的抗生素。據估計，向FDA報告的不良反應病例僅佔實際情況的1-10％，表明氟喹諾酮類藥物可能僅僅在美國就損害了數十萬人的健康。Bennett還擔任南方藥品不良反應網絡（Southern Network on Adverse Reactions）的主管，這是一家國家資助的藥品安全監督機構，自2010年以來一直與受氟喹諾酮類藥物影響的病人合作。
2008年，FDA發佈氟喹諾酮可能會造成肌腱斷裂的“黑匣子”警告；2013年，又發佈了有關不可逆神經損傷風險的警告。（這些警告被標註在藥品標籤上的黑匣子內，提醒該藥物可能具有嚴重的或威脅生命的風險。）隨著這些警告的發佈，患者對製藥商提起了訴訟，聲稱他們沒有被充分告知相關風險。這些案件或勝訴或敗訴，或者以未知金額的賠償得到解決，同時也有許多案件仍在進行中；而製藥商則稱他們妥善處理了風險，並會與FDA合作更新這些安全標籤。
2015年11月，FDA投票承認FQAD是一種綜合徵——基於該機構認定的178例明確病例，在這些病例中，健康人群因為輕微疾病而服用了氟喹諾酮類藥物，然後發展為殘疾和潛在不可逆病症。 FDA還注意到一個令人不安的事實：氟喹諾酮類藥物在嚴重不良反應報告中的致殘比例明顯高於其它抗生素。
線粒體損傷
英國劍橋大學研究線粒體生物學的Mike Murphy說，線粒體毒性是許多類藥物都存在的問題。然而，由於線粒體與其細菌祖先保持了一些相似之處，抗生素會對它們構成特別的威脅。例如，研究人員已經證明氨基糖苷類抗生素會損害耳部毛細胞中的線粒體，從而造成耳聾。
從20世紀80年代開始，一些研究表明氟喹諾酮類藥物會損害線粒體功能，但Collins及其同事在2013年的一項研究是最有說服力的。他們報道有幾類抗生素在線粒體中引發氧化應激 （形成活性氧分子），從而抑制它們在哺乳動物細胞和小鼠體內的功能。Collins說，這種損傷的嚴重性以及在不同類藥物中的普遍性令他們感到驚訝，然而造成損傷最嚴重的就是喹諾酮類藥物。
在去年9月的一次會議上，Bennett報告的初步數據可能提示為什麼氟喹諾酮類藥物的嚴重副作用僅發生在部分人的身上。他從24位具有神經精神性副作用症狀（例如記憶力減退，驚恐發作和抑鬱症）的患者身上取得了唾液樣本，發現其中13人（57％）同時存在一種基因變異，通常這種變異僅存在於9%的人口中。 Bennett沒有透露該基因的具體信息，因為他正在申請專利，但他說這似乎是一個與喹諾酮代謝不良有關的位點。這種突變可能導致危險的高濃度藥物積聚在細胞中，包括在腦部。Bennett現在正在與100多名參與者一起進行試驗，試圖重複該結果。如果該結果屬實，那麼則可以利用基因檢測來確定不適用於此類藥物的人群 。
缺乏支持
《自然》雜誌採訪的大多數科學家表示需要進行更多的研究來理解氟喹諾酮藥物的副作用。Collins希望在其他動物模型中探索抗生素對線粒體的損傷。他和Murphy在實驗研究中還發現，共同使用抗氧化劑和氟喹諾酮類藥物似乎可以減輕對線粒體的影響。Murphy想要開展試驗來研究如何避免藥物造成的線粒體毒性；他入股了一家旨在進行相關研究的公司。然而，他表示此類試驗困難重重且十分昂貴，特別是對於一些用於救命的藥物。Golomb目前正在進行一項沒有資金支持的在線調查，以收集成千上萬名患者的體驗信息。她希望能夠就可能減輕危害的方式提出假設，然後在臨床試驗中進行測試。但她幾乎得不到什麼支持。這種情況對於藥物安全性研究來說是典型的。Bennett表示，
研究在市場上已銷售多年的藥物並不是美國國立衛生研究院等研究機構會優先考慮的事情。製藥商沒有動力來資助上市後安全研究，特別是非專利藥物，如環丙沙星和左氧氟沙星，其中絕大部分銷售都來自仿製藥公司，“因此並沒有人真正願意支持這項工作。”Bennett說。另一個因素是科學家不願公佈可能對製藥公司不利的結果。Golomb說：“長期以來，那些揭露藥品和化學品危害的人經常會遭到迫害。”她列舉了默克製藥公司的一份名單，上面列出了批評抗發炎藥物羅非考昔的醫生。該藥因為會增加心臟病和中風發作的風險而被撤回。在2009年澳大利亞的羅非考昔集體訴訟案中，根據法院宣讀的內部電子郵件，這份包含醫生姓名的名單通過郵件發送給默克公司員工，姓名旁邊還標註著“中立化”、“已中立”或“抹黑”。（默克公司沒有回應《自然》雜誌提出的評論請求。）Bennett表示，這種攻擊性做法是“一個非常大的問題”，而他過去也曾受到過製藥公司的威脅。
與此同時，阿姆斯特丹的van Staveren控訴儘管她受過醫學培訓，但她仍然找不到相信她的醫生。她正在等待EMA發佈用藥規範，希望它會像FDA一樣承認FQAD，併發布相關警告。 （由於評估正在進行中，EMA拒絕發表評論。）van Staveren說：“我希望醫生了解相關風險，不管它們有多麼罕見；我希望可以發佈全面警告，我希望這些警告能夠得到嚴肅對待。”
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