（一）
世界上第一个针对癌细胞基因突变的靶向药物是啥？
2001年上市的格列卫。
目前长期疗效最好的靶向药物是啥？
还是2001年上市的格列卫。
这个在患者中早就鼎鼎大名的神药，随着最近大热的电影《我不是药神》，被更多大众所熟知。
它针对的是白血病特有的BCR-ABL融合突变基因。单凭这一个药，就让慢粒白血病患者五年存活率从30%一跃到了90%。
不仅如此，长期跟踪结果显示，如果用药2年后癌细胞检测不到的话，患者8年生存率高达95.2%，和普通人群无统计学差异，死亡的4.8%里多数为意外，和癌症无关。
所以，格列卫是当之无愧的“神药”。
但回头来看，这其实非常奇怪！因为几乎其它所有的靶向药物，都面临一个巨大挑战：耐药性。
肺癌里的EGFR靶向药物，ALK靶向药物，黑色素瘤的BRAF靶向药物，通常一开始疗效都非常好，但几乎无一例外会出现抗药性：由于肿瘤出现新的突变，靶向药物失效。因此，通常单凭一个靶向药物，几乎不可能让患者长期生存。
格列卫是个例外。
虽然也有患者对格列卫产生耐药性，但相对别的靶向药物比例低很多。大量患者仅仅依靠这一种靶向药物，就把癌症变成了慢性病。
为什么呢？
（二）
格列卫上市后，还有很多科学家在继续研究它，但其中两个研究结果，让大家很迷茫。
结果1：格列卫其实无法杀死所有白血病细胞。有些癌细胞对格列卫不敏感。
结果2：有些患者使用格列卫一段时间后，由于种种原因停药。但这些患者仍有很大比例长期存活，癌症不复发。
1和2放在一起，非常不合理。如果格列卫不能杀死所有癌细胞，那么停药后肯定会复发。除非人体内有什么玩意儿在停药后还能继续杀伤癌细胞？
后续的两类研究提供了线索：
结果3：使用过格列卫后，患者体内针对癌细胞的免疫细胞数量大大增加。
结果4：在老鼠模型中，如果剔除免疫细胞，格列卫疗效大打折扣，癌症复发频繁，无法长期存活。
3和4放在一起，得出了一个意外，但非常重要的结论：
格列卫能激活免疫系统对抗癌细胞！
这绝对是无心插柳。
研发格列卫的时候大家一心只想把癌细胞弄死，没人关心免疫系统。这个药上市产生特别好的疗效，大家理所应当认为主要因为药物能很好地抑制BCR-ABL突变基因，从而彻底杀死白血病细胞。
但显然，除了能特异杀死大量癌细胞以外，格列卫还能同时激活对抗癌细胞的免疫系统。
靶向+免疫，双剑合璧，所以格列卫才成为了“神药”。
当然，格列卫耐药比例远低于其它靶向药物，其中的原因很可能不止一个，包括血液中药物分布更均匀，慢粒癌细胞生长比较缓慢，癌细胞本身的异质性更低，等等。
但免疫细胞能干掉残余癌细胞，肯定是阻止癌症复发，让患者长期生存的最大功臣之一。
人类开发出来的第一个针对癌细胞突变的靶向药物，居然意外也是个免疫药物。
瞎猫撞上死耗子。但无所谓，因为某四川的前辈说过：不管黑猫白猫，抓住老鼠就是好猫。
药嘛，好用就行。
（三）
格列卫的故事并不是个案，随着对癌症和免疫系统关系的研究越来越多，我们发现不少靶向药物其实也能影响免疫系统，也是免疫药物！
不信咱们再来看另一个例子。
黑色素瘤，有很多由于BRAF基因突变导致，因此药厂开发了针对BRAF突变的靶向药物，目前上市的有俩，Zelboraf和Tafinlar。
这俩BRAF靶向药物效果都不错，把患者2年生存率从15%提高到了38%。和格列卫故事类似，大家都以为这俩药物作用机理就是抑制突变的BRAF基因，杀死癌细胞。但某一天，几个科学家灵光一现，说咱们看看用药前后，肿瘤里的免疫细胞情况吧？
结果他们被震惊了！
大家可以明显看到，用药前，黑色素瘤里主要是癌细胞（一个蓝色小点就是一个癌细胞），少数免疫细胞（棕色）或许有心杀敌，但力量对比悬殊，显然力不从心。但使用BRAF靶向药物后，大量免疫细胞进入肿瘤，包围癌细胞，准备作战。
因此，BRAF靶向药物，除了直接杀死黑色素瘤细胞，还能发出信号，召唤免疫细胞进入肿瘤。
这其中的原理到目前还不是完全清楚，但毫无疑问，和格列卫一样，这个靶向药物，也同时是免疫药物。同样是无心插柳，同样是瞎猫撞上死耗子。
但还是无所谓，因为某四川的前辈说过：不管黑猫白猫，抓住老鼠就是好猫。
药嘛，好用就行。
（四）
故事到这里并没有结束，由于这个研究，大家后来陆续发现有其它靶向药物也有类似功能，能把免疫细胞引入肿瘤。这类靶向药物可以称为
“促免疫型靶向药物”。但遗憾的是，单靠吸引免疫细胞进入肿瘤还不够，很多免疫细胞进入肿瘤后，马上进入“吃瓜群众”模式，只围观，不杀敌。其中一个重要原因是癌细胞已经进化出了“免疫抑制”功能，会伪装，告诉免疫细胞“兄弟，自己人，别K我”。
遇到这种骗子，咋办？
别着急，最近出现的新型免疫药物，比如PD1（或PD-L1）抑制剂，其作用就是揭开癌细胞伪装，让免疫细胞开始攻击。
理论上，“促免疫型靶向药物联合免疫疗法”的混合疗法效果应该不错。前者把免疫细胞引入肿瘤，后者让免疫细胞开始攻击。
这幅画面，想想就让人觉得兴奋。
最近，结直肠癌中首先出现了成功的苗头， 在一个小型1期临床试验中（编号NCT01988896），患者使用“促免疫型靶向药物Cobimetinib”联合“PD-L1抑制剂 Atezolizumab”的混合疗法后，实现了17%肿瘤缩小率，和39%疾病控制率（缩小+稳定）。
这个结果非常让人兴奋，因为历史结果显示，参与这个临床试验的这些患者，如果单用免疫疗法，肿瘤缩小的几率几乎为0。而现在，促免疫型靶向药物，让他们开始响应免疫疗法。
理论上，所有促免疫性靶向药物，都能对免疫疗法产生不同程度的积极推动作用，两种药物联合使用，效果可能很不错。很期待大规模临床试验来证明这样的猜想。
要说明的是，并不是所有靶向药物都能激活免疫系统，甚至有些明显是抑制免疫反应的。现在，研究各个靶向药物对免疫系统的影响是最热门的研究方向之一。
（五）
“促免疫型靶向药物”和“免疫疗法“联合使用有双重意义。一方面，利用免疫疗法来降低靶向药物耐药的可能，另一方面，利用靶向药物来增强免疫疗法的效果。
不管靶向药物，还是免疫药物，有效的就是好药，但我们真正寻找的，是最好的混合疗法。
就像虽然黑猫，白猫，抓住老鼠就是好猫，但我们最喜欢的其实还是那个胖乎乎的黑白混合猫！
努力吧，各位！
（菠萝因子）
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