題記
不同於前幾期的惡性腫瘤相關藥物進展彙總，對於肝癌，筆者想在此說些對於該疾病的感受。我們知道，丙型肝炎目前已經有了可治癒的神藥~索非布韋，但對於我國相對更為嚴重的乙型肝炎，目前還沒有里程碑式的藥物，究其原因，是因為當前狀態，國際前沿藥物研究相對而言，並不“在意”乙肝，而因此所帶來的無奈就是，針對於乙型肝炎的特效藥，還有多久才能研製而出，無從知曉。同樣，肝癌也有著相似的情況。由於國外發達國家的肝癌患病情況，相對沒有我國嚴重，故而，針對於肝癌的靶向藥物研發也就相對遲滯。而以上問題的總結性感慨就是，新藥研發的重責，終究要落在我們中國人自己的肩上。
1. 國家癌症中心發佈數據(2018)
2018年2月，國家癌症中心發佈了最新一期的全國癌症統計數據，此數據源於2017年全國腫瘤登記中心收集彙總的全國31省、市自治區腫瘤登記處2014年的惡性腫瘤登記資料。數據顯示，肝癌位列全國惡性腫瘤發病第4位，疾病負擔男性重於女性，發病率位列第3位；我國肝癌發病、死亡從高到低依次為西、中、東部地區；乙型、丙型肝炎病毒感染、黃麴黴素、飲酒、非酒精性脂肪肝肝、肥胖等因素是肝癌的危險因素。
圖1 全國發病率前5為癌症
2. 指南~《原發性肝癌診療規範》(2017年版)
2017年6月，國家衛生和計劃生育委員會在2011版肝癌診療規範的基礎上，結合近年來國際與國內肝癌診治的研究進展，修訂發佈了最新的《原發性肝癌診療規範(2017年版)》，向全球肝癌診治領域提供了中國經驗。
☆~高危人群
對肝癌高危人群的篩查，有助於早期發現、早期診斷、早期治療，是提高肝癌療效的關鍵。在我國，肝癌的高危人群主要包括：具有乙型肝炎病毒(HBV)和/或丙型肝炎病毒(HCV)感染、長期酗酒、非酒精脂肪性肝炎、食用被黃麴黴毒素汙染食物、各種原因引起的肝硬化、以及有肝癌家族史等的人群，尤其是年齡40歲以上的男性風險更大。血清甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein，AFP)和肝臟超聲檢查是早期篩查的主要手段，建議高危人群每隔6個月進行至少一次檢查。
☆~肝癌的血清學分子標記物
血清甲胎蛋白(AFP)是當前診斷肝癌常用而又重要的方法。診斷標準：AFP≥400 μg/L，排除慢性或活動性肝炎、肝硬化、睪丸或卵巢胚胎源性腫瘤以及懷孕等。AFP低度升高者，應作動態觀察，並與肝功能變化對比分析，有助於診斷。約30%的肝癌患者AFP水平正常，檢測甲胎蛋白異質體，有助於提高診斷率25。其它常用的肝癌診斷分子標誌物：包括α-L-巖藻苷酶、異常凝血酶原等。
☆~肝癌的臨床診斷標準及路線圖
乙型或丙型肝炎以及肝硬化是肝癌的高危因素，對於肝臟佔位性病變的診斷和鑑別診斷有重要的價值。近年來，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)與肝癌的關係越來越引起重視。AFP在缺乏敏感的影像學方法情況下曾用於肝癌的臨床診斷，如果AFP≥400 μg/L，在排除妊娠、慢性或活動性肝病以及生殖腺胚胎源性腫瘤情況下，則高度提示肝癌。結合肝癌發生的高危因素、影像學特徵以及血清學分子標記物，依據路線圖的步驟對肝癌做出臨床診斷(見圖2)。
圖2 肝癌診斷路線圖
☆~分期
肝癌的分期對於預後的評估、合理治療方案的選擇至關重要。影響肝癌患者預後的因素很多，包括腫瘤因素、患者一般情況及肝功能情況，據此國外有多種的分期方案，如：BCLC、TNM、JSH、APASL等分期。依據中國的具體國情及實踐積累，推薦下述肝癌的分期方案，包括：Ia期、Ib期、IIa期、IIb期、IIIa期、IIIb期、IV期，具體分期方案見圖3。
肝癌治療領域的特點是多種方法、多個學科共存，而以治療手段的分科診療體制與實現有序規範的肝癌治療之間存在一定的矛盾。因此肝癌診療須重視多學科診療團隊的模式，從而避免單科治療的侷限性，為病人提供一站式醫療服務、促進學科交流，並促進建立在多學科共識基礎上的治療原則和指南。合理治療方法的選擇需要有高級別循證依據支持，但也需要同時考慮地區和經濟水平差異。當前，主要治療方式有“肝切除術”、“肝移植術”、“局部消融治療”、“介入治療”、“放射治療”、“全身治療”......
對於沒有禁忌證的晚期肝癌患者，全身治療可以減輕腫瘤負荷，改善腫瘤相關症狀，提高生活質量，延長生存時間。
☆~分子靶向藥物
迄今為止，索拉非尼仍然是唯一獲得批准治療晚期肝癌的分子靶向藥物。兩項大型國際多中心III期臨床試驗均充分證明了索拉非尼對於不同國家地區、不同肝病背景的晚期肝癌都具有一定的生存獲益(證據等級1)。最常見的不良反應為腹瀉、體重下降、手足綜合徵、皮疹、心肌缺血以及高血壓等(證據等級1)，一般發生在治療開始後的2-6周內，可用於肝功能Child A、B級的患者(證據等級1)。而相對於肝功能Child B級，ChildA級的患者生存獲益更明顯。
☆~系統化療
傳統的細胞毒性藥物，包括阿黴素、表阿黴素、氟尿嘧啶、順鉑和絲裂黴素等，在肝癌中的單藥或傳統聯合用藥有效率均不高，且毒副作用大，可重複性差。一個主要原因為化療藥物不但會激活乙肝病毒複製，還會損害患者的肝功能，加重肝炎肝硬化，導致化療無法帶來生存效益。
根據EACH研究後期隨訪的數據，含奧沙利鉑的FOLFOX4方案在整體反應率、疾病控制率、無進展生存期、總生存期方面，均優於傳統化療藥物阿黴素，且耐受性和安全性較好(證據等級2)。因此，奧沙利鉑在我國被批准用於治療不適合手術切除或局部治療的局部晚期和轉移性肝癌。
化療適應證主要為：①合併有肝外轉移的晚期患者；②雖為局部病變，但不適合手術治療和TACE者，如肝臟瀰漫性病變或肝血管變異；③合併門靜脈主幹或下腔靜脈瘤栓者；④多次TACE後肝血管阻塞和/或TACE治療後復發的患者。
化療禁忌證為：①ECOG PS評分＞2分，Child-Pugh評分＞7分；②白細胞計數＜3.0×109/L或中性粒細胞計數＜l.5×109/L，血小板計數＜60×109/L，血紅蛋白＜90 g/L；③肝、腎功能明顯異常，氨基轉移酶(AST或ALT)＞5倍正常值和/或膽紅素顯著升高＞2倍正常值，血清白蛋白＜28 g/L，肌酐(Cr)≥正常值上限，肌酐清除率(CCr)＜50 ml/min；④具有感染髮熱、出血傾向、中-大量腹腔積液和肝性腦病。
肝癌免疫治療主要包括免疫調節劑(干擾素α、胸腺肽α1(胸腺法新)等)、免疫檢查點阻斷劑(CTLA-4阻斷劑、PD-1/PD-L1阻斷劑等)、腫瘤疫苗(樹突細胞疫苗等)、細胞免疫治療(細胞因子誘導的殺傷細胞，即CIK)。這些治療手段均有一定的抗腫瘤作用，但尚待大規模的臨床研究加以驗證。
通過數據庫查詢，近年來針對肝癌而開發上市的藥物，在癌症治療藥物這個大家族中，進展緩慢，重點藥物依舊是索拉非尼；處於NDA&BLA狀態的藥物＜10個；臨床3期藥物幾十個，詳情見表1。
☆~已上市藥物
如指南所述，當前上市藥物，尤其是靶向藥物，最為重要、最被證明的，即為2005年上市、由拜耳開發的索拉非尼。
&~已報到的藥物化學結構
☆~NDA & BLA申請
目前，處於NDA申請狀態的藥物，有4個品種，分別為Genta公司開發的Oblimersensodium、BL&H公司開發的BLNP-020、輝瑞/吉利德等公司開發的諾拉曲塞、以及康哲藥業的酪絲亮肽；BLA申請方面，有2個品種，分別為NymoxPharmaceutical/ Recordati開發的Fexapotidetriflutate 、江蘇恆瑞/Incyte的Camrelizumab(卡瑞利珠單抗) ，詳情見表2。
&~已報到的藥物化學結構
☆~臨床3期
當前，用於肝癌治療，總體進展處於3期臨床藥物，超過30個，大部分為化學藥物，開發公司相對比較分散，無一家獨大現象。見表3。
&~已報到的藥物化學結構
5. 小結
自改革開放以來，我國的經濟增長是有目共睹的，我國公民的生活狀態也得到了質的飛躍，從“吃不到”到“能吃到”再到“暴飲暴食”，成為了一大批人的真實生活寫照。但可惜的是，健康意識並沒有隨著物質的增長而呈正相關。且直至今日，試問，多少男性同胞過了30歲之後，能逃過脂肪肝的侵襲！脂肪肝、酒精肝、肝炎...等等，肝臟疾病似乎並不是多嚴重的事，甚至許多人會一笑而過，不去理它，但一旦其放肆擴張，惡化到真正的肝細胞癌，真的是一件非常可怕的事情。而對於我國，肝病相對嚴重的國家，在預防的同時，更為優秀的靶向治療藥物，亟待開發。對於此，筆者瞭解到，國內還是有許多製藥企業在肝臟疾病方面下了很大的功夫，但由於歷史原因也好、客觀因素也罷，神藥目前還未出世。不過，相信通過國內製藥人的不懈努力，在這一點上，一定會開花結果，真正的功在當代利在千秋！
閱讀更多 藥渡 的文章
