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CRL4作為泛素連接酶，可以通過結合不同的接頭蛋白（稱為DCAFs，DDB1-cullin 4–associated factors），這些接頭蛋白可以招募底物到泛素連接酶上發揮多種生理學功能。DCAF2（又稱為CDT2或DTL）是CRL4的一種底物接頭蛋白。CRL4DCAF2泛素連接酶是公認的細胞週期調節關鍵蛋白，在有絲分裂和S期過程中具有重要作用。CRL4DCAF2可以促進複製起始蛋白（CDT1，SETD8）和細胞週期蛋白依賴激酶抑制劑p21發生泛素化降解。但由於缺乏可行的動物模型，CRL4DCAF2在體內尤其是免疫系統中的功能仍然未知。
2018年7月17日，浙江大學生命科學研究院靳津實驗室在Journal of Experimental Medicine(JEM)發表題為CRL4DCAF2negatively regulates IL-23 production in dendritic cells and limits the development of psoriasis的研究論文，揭示了CRL4DCAF2在調節非經典NF-κB信號通路和自身免疫病中的重要作用和分子機制。
NEDD8靶向藥物MLN4924【1】，可以使CRL（cullin-RING ligases）失活【2】，已經在各種類型的淋巴瘤和急性髓系白血病的臨床試驗中進行研究【3】。MLN4924處理小鼠，會增加小鼠銀屑病模型的嚴重程度，這與樹突狀細胞中缺失DCAF2造成的表型一致，說明DCAF2在自身免疫病中具有重要的負調控功能。
研究進一步發現樹突狀細胞（DCs）中的CRL4DCAF2調節NIK的蛋白穩定性，進而負調節IL-23的產生。CRL4DCAF2促進NIK（NF-κB–inducing kinase）的多聚泛素化和隨後的降解，有趣的是，這個過程不依賴於TRAF2或TRAF3的降解【4】。DCAF2的缺失可以促進NIK的積累和RelB（NF-κB家族轉錄因子）的核轉運。樹突狀細胞中條件性敲除DCAF2的小鼠對自身免疫性疾病的敏感性增強。
DCAF2 調節 IL-23 生產和銀屑病症狀的分子機制。NF-kB活性的紊亂激活常與自身免疫性疾病相關。細胞週期分子CRL4DCAF2對於樹突狀細胞的穩態發揮著重要的調節作用。銀屑病患者中，低表達的DCAF2通過活化非經典NF-kB，促進IL-23的異常表達。
總的來說，該研究表明，細胞週期分子CRL4DCAF2對於控制NIK的穩定性至關重要，並闡明瞭一個控制炎症疾病的獨特機制。
據悉，靳津課題組博士研究生生黃濤和高正君為共同一作，靳津教授為本文的通訊作者。
參考文獻
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2. Petroski, M. D. & Deshaies, R. J. Function and regulation of cullin-RING ubiquitin ligases. Nature Rev. Mol. Cell Biol. 6, 9–20 (2005)
3. Milhollen, M. A., Traore, T., Adams-Duffy, J., Thomas, M. P., Berger, A. J., Dang, L., ... & Manfredi, M. (2010). MLN4924, a NEDD8-activating enzyme inhibitor, is active in diffuse large B-cell lymphoma models: rationale for treatment of NF-κB–dependent lymphoma. Blood, blood-2010.
4. Vallabhapurapu, S., A. Matsuzawa, W. Zhang, P.-H. Tseng, J.J. Keats, H. Wang, D.A.A. Vignali, P.L. Bergsagel, and M. Karin. 2008. Nonredundant and complementary functions of TRAF2 and TRAF3 in a ubiquitination cascade that activates NIK-dependent alternative NF-kappaB signaling. Nat. Immunol. 9:1364–1370.
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