文丨癌度医学部
前段时间，关于“疟原虫治愈癌症”的消息迅速在各大媒体和民众中发酵，因为媒体的“标题党”行为，这个原本很正常的临床试验被神化。
患者家属带着巨大的热忱踏破了参与试验的医院机构门槛，热线、咨询也络绎不绝，到头来却远远没有达到期望那样，不免有再一次被“标题党”坑了的感觉。
为什么我们对“治愈癌症”这样的话题或者相关的话题如此热忱？
2019年1月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据，报告的结果也许可以告诉我们答案。
2015年全国恶性肿瘤发病约392.9万人，较2014年增加12.5万，也就是说，2015年时平均每天超过1万人被确诊为癌症，每分钟有7.5人被确诊为癌症。近10多年来，恶性肿瘤发病率每年增长约3.9％，死亡率每年增长2.5％，这意味着，到了2019年，癌症人群基数将更为惊人。
庞大的癌症患者和家庭成员在癌症带来的巨大生理、心理和经济压力下真的禁不起任何风吹草动，但凡有“治愈”字眼的，哪怕听起来再荒诞无稽，也宁愿抱着一线希望。
这一线希望就好像天上的风筝，媒体的宣传把那个遥远的风筝描绘得活灵活现，近在咫尺，可是当我们想拉近点看看，一不小心，线就断了。
所以，这么久以来癌度一直秉承着严谨的态度，摆事实、讲道理，告诉大家目前这个“风筝”还在不在，大概离我们有多远，方向在哪里，希望大家一直有“手上握线”的踏实感和安全感。
被神化的广谱抗癌神药
遭遇同样尴尬的，还有几个月之前的“广谱抗癌神药”-Larotrectinib，让我们搜搜当时的新闻：
图1 网上部分与Larotrectinib有关的广谱抗癌药新闻标题
可以说当时这一消息刷爆了朋友圈，大家都觉得这个广谱抗癌药简直是神器，居然能做到无差别对抗肿瘤细胞，而且标榜的“治愈率”居然那么高。
不过很快，很多专业人士和媒体迅速出来澄清，给大家降了降温，呼吁大家理智对待这种“神药”。那么这个Larotrectinib到底是何种药物，为什么它的出现还是具有里程碑意义的呢？
Larotrectinib商品名为Vitrakvi，是针对NTRK基因突变的一种药物。
TRK（原肌球蛋白受体激酶）A、B和C是三种不同的跨膜蛋白，分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码。TRK信号传导在生理上涉及中枢和外周神经系统的神经元发育和成熟并且是十分关键的，异常的TRK信号传导在许多癌症发展中都有涉及。
图2 TRK下游信号通路
引自Berger S , Martens U M , Bochum S . Larotrectinib (LOXO-101)[J]. 2018.
一般NTRK基因的突变类型为NTRK基因的融合，在很多常见的癌症类型出现频率很低（肺癌约3％，结直肠癌<2％），但是在某些罕见肿瘤，例如先天性婴儿纤维肉瘤、分泌性乳腺癌症、唾液腺癌等检出率为90-100%。
对于这些罕见肿瘤，Larotrectinib效果显著，可是受众群体比较小。对于这小部分患者来说Larotrectinib就是“神药”，可以说是“广谱”却不“广人群”。
总结其优点有：
1）儿童和成人同时适用，口服，用药方便。
2）跨越肿瘤的界限，只要是实体瘤有NTRK基因融合，效果就会很好，可以说是肿瘤的泛靶向药物。目前对17种肿瘤包括软组织肉瘤、唾液腺、婴儿纤维肉瘤、阑尾癌、乳腺癌等有效。
3）药效较好。在肿瘤治疗的效果评价中并没有所谓的“治愈率”，事实上，在参与临床试验的55名患者中，观测到的客观反应率为76％，完全反应为12％，部分反应为64％。
4）副反应小。在试验中只有13％的参与者需要减少剂量，没有患者因为不良事件停药治疗。
关于Entrectinib的病例
一名年龄45岁烟龄30年的男性，在2013年被诊断出患有IV期肺腺癌。
尽管经历了四次治疗，包括卡铂和培美曲塞，甚至是K药，仍旧没有控制住疾病的进展。在入组时，患者的ECOG表现评分为2，胸壁疼痛，静息时呼吸困难，鼻导管需氧量为3L / min。左胸壁可触及肿块，直径约5厘米，伴有1厘米卫星结节，从肿块延伸到左腋下。分期头部CT显示15-20个脑转移灶但是尚无症状。检测发现该患者有SQSTM1和NTRK1基因融合，发生了NTRK基因突变，于是他参加了每日400mg / m2剂量的Entrectinib的1期试验。
接下来，是见证奇迹的时刻了！
在开始治疗的三周内，患者疼痛和呼吸困难消退，并且不再需要吸氧。在26天时重新进行CT扫描，肿瘤缩小了47％，右侧胸腔积液减少，淋巴不再扩散，左侧胸壁肿块变小且较平坦，卫星结节不再触及，脑转移也接近好转；在第155天，再扫描显示肿瘤进一步减少，竟然缩小到77％，脑转移消失！继续使用Entrectinib超过6个月，反应持续时间为4.1个月。
图3 A、B为患者参与实验前7天的胸部影像；C、D为参与第26天的胸部影像；E、F为第155天的胸部影像
引自：Farago A F , Le L P , Zheng Z , et al. Durable Clinical Response to Entrectinib in NTRK1-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2015, 10(12):1670-1674.
Entrectinib有哪些优点？
看完上面这个病例是不是也被它神奇的效果惊呆了？
下面是Entrectinib的一部分优点：
1）用于治疗成人和儿科患者的NTRK融合阳性，局部晚期或转移性实体肿瘤，这些患者在既往治疗后进展或无可接受的标准治疗。对包括乳腺癌、胆管癌、结肠直肠癌、NSCLC等19种组织病理学的10种NTRK阳性实体瘤有效。特别是在NSCLC中显示出有效的抗肿瘤活性和耐受性，Entrectinib可以缩小77.4％的局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC患者的肿瘤，更加优秀的是，还表现出超过两年的持久反应。
2）Entrectinib是5种靶向致癌驱动因子的选择性ATP竞争性抑制剂：TrkA、TrkB、TrkC、ROS1和ALK。在2015年ASCO年会上报告了17例参与研究患者的结果，其中58％获得了部分（n = 9）或完全反应（n = 1），包括一些CNS反应，并且当疾病稳定也算入时，该百分比提高至70％（n = 12）。在接受推荐的2期剂量（RP2D）或以上治疗的11名患者中，10名（91％）实现了持续长达16个周期的早期目标反应。临床实验中，研究者通过招募了15个国家的人们和150多个临床试验点，STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA-372-001等多项临床试验证据整合的综合分析，发现Entrectinib能达到57.4%的客观缓解率（ORR）。
3）可穿过血脑屏障，在伴有中枢神经系统转移瘤的患者中达到了54.5%的颅内ORR，其中超过四分之一的人有完全反应。
4）Entrectinib最常见的不良反应包括疲劳，便秘，味觉改变（味觉障碍），肿胀（水肿），头晕，腹泻，恶心，神经系统疾病（感觉迟钝），呼吸短促（呼吸困难），疼痛，贫血，认知障碍，体重增加，呕吐，咳嗽，血肌酐增加，关节疼痛（关节痛），发烧（发热）和肌肉疼痛（肌痛）。
通过全面的基因组分析与可行的靶向治疗相结合，个性化的医疗一定会为每位患者找到合适的治疗方法，每一次更迭都是一次进步，每一次进步都是一次希望。
你好，优秀的抗二代！
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参考文献：
[1] Berger S, Martens U M, Bochum S. Larotrectinib (LOXO-101)[J]. 2018.
[2] Farago A F, Le L P, Zheng Z, et al. Durable Clinical Response to Entrectinib in NTRK1-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2015, 10(12):1670-1674.
[3] Entrectinib: a potent new TRK, ROS1, and ALK inhibitor[J]. Expert Opinion on Investigational Drugs, 2015, 24(11):1-8.
[4] FDA Grants Priority Review to Genentech’s Personalized Medicine Entrectinib
https://www.businesswire.com/news/home/20190218005443/en/
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