2000年，美国的非营利性综合医疗服务体系——北加州凯撒医疗集团，启动了一项系统性、多层面的高血压控制改善计划。

其中非常重要的一项措施就是开展单片复方制剂（single-pill combination，SPC）治疗研究。

十多年后，刊登在著名期刊JAMA上的一篇论文[1]显示出SPC的处方率与血压达标之间存在相同的趋势：

2001年到2009年，单片复方制剂处方百分比从不到1%增加到了27.2%；与此同时，血压达标率43.6%升高到了80.4%。

SPC处方率与血压达标率变化（依参考文献[1]绘制）

在这种趋势背后，由两种不同降压药融合而成的单片复方制剂，以其更简单的用药方式、更高的依从性，为高血压患者更快实现血压达标提供了很大帮助。

那么，给高血压治疗带来巨大改变的单片复方制剂究竟是什么呢？

在回答这个问题之前，我们必须先了解下与高血压有关的几个机制。

让兔子和狗血压升高的肾素

1898年，芬兰生理学家罗伯特（Robert Tigerstedt），为了研究肾脏的功能，将肾脏提物注射给兔子，没想到兔子的血压突然窜上去了[2]。

在确定兔子的血压不是因为受到惊吓而飙升之后，罗伯特又找了一圈原因，最终还是没有找出具体的原因。

不过有一件事情是确定的，那就是高血压是注射肾脏提取物之后出现的。所以罗伯特就大胆预言：

罗伯特的这一发现在20世纪初引起了许多生理学家的兴趣，然而却没有人能重复出他的实验结果来。

图源：哈佛大学官网

渐渐地，人们已经把肾素给忘了。直到30年代，美国病理学家哈利（Harry Goldblatt）用了一个非常简单的方法证明罗伯特的推断是合理的。

哈利注意到某些死于高血压的人有一个典型的特征——肾动脉狭窄。所以他猜想肾脏的缺血可能会以某种方式引发高血压。

为了验证这个想法，哈利用一个可调节的银夹子夹住了狗的肾动脉，在保证狗的肾功能没有明显衰竭的情况下，使其肾动脉部分收缩，引起了狗的血压持续升高。而当夹住脾脏动脉或股动脉时，则不会引起血压升高 [3]。

虽然哈利的研究也没能搞清楚参与血压调节的物质究竟是什么，却给后来的科学家们提供了很好的高血压动物模型。

经过几十年的探索，科学家们终于知道，原来肾素其实是肾脏分泌的一种蛋白水解酶，它可以启动一系列复杂的级联反应，促进血管紧张素Ⅱ的形成[4]。

肾素-血管紧张素系统调节血压的机制示意图图源：wiki

当血管紧张素Ⅱ与它的受体结合之后，小动脉平滑肌收缩，兔子和狗的血压就升高了。

如此看来，要想治疗高血压，直接想办法阻止血管紧张素Ⅱ与它的受体结合就好了。

这一次，日本科学家抢占了先机。1982年，日本的科学家首次报道了咪唑-5-乙酸的衍生物可以与血管紧张素Ⅱ受体结合，减弱由血管紧张素Ⅱ引起的血管收缩[5]。

在此基础上，首个可口服的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦，于1995年获得美国FDA批准上市[6]。

不过，氯沙坦其实是母体药物，需要在肝脏内代谢后才能更好的发挥降压作用[7]。这在一定程度上影响了药物的作用效率。

图源：pixabay.com

1990年，瑞士一家药企的科研人员合成了一种专利药物CGP48933。与氯沙坦相比，这个药物不需要肝脏代谢，可以直接发挥作用，药物利用率更高。它就是后来的

六年之后，缬沙坦获得美国FDA上市批准，用于高血压成年患者的治疗[6]。2008年，缬沙坦还被美国FDA批准用于6-17岁青少年高血压患者的治疗[7]。

在氯沙坦、缬沙坦之后，诸如厄贝沙坦、替米沙坦、奥美沙坦等血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂也进入了高血压治疗市场。

故事讲到这里，如果你认为有了血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂就万事大吉了，那就是太小看高血压的复杂性了。

与罗伯特同一时期的英国生理学家西德尼（Sydney Ringer） [8]，用他的研究告诉世人，高血压这个大魔头，绝不是单个因素催生的。

让青蛙心脏跳动的钙离子

西德尼原本也不是研究高血压的，他的研究领域是心脏生理学。

当罗伯特在芬兰研究肾脏时，西德尼正带着助手探究青蛙心脏在体外跳动所需的溶液条件。

糟糕的是，西德尼的实验总是做不出来，甚至连点一丁点儿意外结果都没有。

这就让西德尼和他的助手异常沮丧。慢慢地，助手准备实验也开始懈怠了。没成想，在这种丧丧的状态下，青蛙的心脏突然开始持续跳动了。

图源：pixabay.com

这是怎么回事呢？难道遇上黄道吉日了？

作为科学家的西德尼肯定不会像Dr.Why那么迷信，他叫来助手，仔细盘问了一遍整个实验流程。

结果真是出乎意料！

这次实验成功，居然是因为助手用自来水代替蒸馏水配制了生理盐水（真不知道了解到真相的西德尼作何感想）。

就是这个小小的意外让西德尼发现，原来自来水中含有的钙离子是维持青蛙心脏跳动所必需的。这一下子引起了学界对钙离子的重视。

图源：pixabay.com

之后的几十年间，科学家逐渐认识到血液中的钙离子会通过一种“贵宾通道”，即钙离子通道，进入心肌细胞、促进心肌和平滑肌的收缩。

如此一来，钙离子就和高血压扯上了关系，而钙离子通道就成为了治疗高血压的新靶点。

时间一晃到了20世纪60年代，德国生理学家阿波切特（Albrecht Fleckenstein）开展的研究促成了钙通道阻滞剂在高血压治疗中的应用。

1964年，阿波切特首先证明了一种叫做维拉帕米的药物，可以拮抗钙通道蛋白，阻止钙离子的内流，降低心肌收缩力[9]。

60年代末，阿波切特又测试了一种叫做硝苯地平的二氢吡啶类药物，结果发现硝苯地平是他测试过的最有效的钙通道阻滞剂[9]。

原来，相比于靶点广泛的维拉帕米，硝苯地平可以选择性地与血管平滑肌L型钙通道结合，阻止细胞外的钙离子进入细胞内，减弱兴奋-收缩耦合，从而降低血管的收缩反应性、扩张血管，达到降低血压的效果[10]。

在硝苯地平的基础上，科学家们又不断改进了药物的结构，延长其药效、降低服药频率，一系列二氢吡啶类钙通道阻滞剂药物（比如氨氯地平、非洛地平）在80年代纷纷上市，用于高血压的治疗。

联合用药降压效果好，但患者依从性真低

当然了，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）和钙通道阻滞剂（CCB）也不是全部。

90年代的高血压治疗市场上，还有利尿剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等不同机制的降压药纷纷登场。

鉴于上述药物降压机制不同，科学家和医师开始尝试用几种降压药物联合使用，帮助患者更好的控制血压。

新世纪之交，在JAMA、Lancet等著名期刊上刊登的一系列临床研究结果显示：多种降压药联合治疗，控制血压的效果要优于单一药物治疗[11,12]。

综合已有的可靠数据分析显示，至少有75%的高血压患者需要两种及以上的药物联合治疗才能达到降压目标

图源：pixabay.com

不过，联合用药的缺点非常明显。

一项针对85,000名高血压患者的研究发现，患者的依从性与服用降压药的种类成反比：接受1-4种降压药治疗的高血压患者的依从性分别为77.2％、69.7％、62.9%和55%[14]。

这可怎么办呢？难道是“鱼与熊掌不可兼得”？

显然不是。

一些比较有创新思维的科学家和医师，开始尝试将不同种类的降压药组成单片复方制剂。

比如在八九十年代已经有了利尿剂/β-受体阻滞剂、ACEI/CCB的组合[15]。这样一来，原本一次要服的两种药变成了一种，会减轻患者用药负担、简化治疗方案，从而提高治疗的依从性。

在一项荟萃分析中，相比于不同种类药物的自由联合治疗，接受单片复方制剂治疗的患者的依从率提高了26%[16]。

图源：pixabay.com

然而，多片变一片，谈何容易。单片复方制剂一开始并不怎么受欢迎。

其实，早在20世纪50年代就出现了单片复方制剂，那时的单片复方制剂主要含有利血平等萝芙木碱衍生物。

但是由于萝芙木碱衍生物药物的副作用较大，医生们不怎么喜欢单片复方制剂这类固定剂量组合的降压药。

此外，还有一些医生担心使用单片复方制剂不能满足不同患者的用药的剂量弹性[17,18]。所以，单片复方制剂在20世纪发展得非常缓慢。

新药的出现改变了医生对单片复方制剂的看法。尤其是在90年代末到本世纪初的一些多药联合试验优异的疗效给了医生们信心[11-13]。

图源：pixabay.com

综合各方面的证据，2003年美国高血压预防与治疗指南JNC7，首次将包括单片复方制剂在内的联合治疗，作为治疗血压超过目标值20/10mm Hg的高血压患者的一线治疗选择[18]。

JNC7推荐单片复方制剂作为一线治疗选择原因有很多，其中最重要的一点就是要帮助高血压患者及早实现降压达标。

同一年，欧洲高血压指南也支持单片复方制剂用于2期高血压和心血管疾病高风险高血压患者的治疗[18]。

有了权威指南背书，FDA也对单片复方制剂药物敞开了怀抱。

2007年，由Novartis研发的缬沙坦/氨氯地平组成的单片复方制剂获得FDA的批准，成为首个上市的ARB/CCB单片复方制剂[19]，用于高血压的治疗。

图源：openchinacart.com

至此，ARB和CCB这两类药物终于融为一体了。

这里需要多说一句的是，ARB/CCB单片复方制剂并非是两种药物的简单组合，而是经过科学的剂量配比、大量的临床研究验证才能最终上市的，这个过程并非易事。

在2007发表的一项研究[20]中，研究者比较了不同剂量的缬沙坦/氨氯地平SPC与单药治疗的疗效。

为了找到更有效的SPC，光是不同剂量组合的SPC，研究者就设计了10组，而相应的单药治疗或安慰剂组也有9组。

结果发现，与氨氯地平、缬沙坦单一疗法或安慰剂相比，SPC治疗响应率更高且能在更大程度上降低患者的血压。比如，缬沙坦/氨氯地平80/5mg治疗响应率达到了84.9%，而相应的单药治疗只有57.7%和71.9%。

近些年来，各大高血压指南纷纷推荐了单片复方制剂，单片复方制剂在高血压治疗中的优势也逐渐凸显。

比如，2017年美国ACC/AHA高血压管理指南[21]推荐2级高血压或血压超过目标值20/10mm Hg的高血压患者，首选两种一线药物自由联合治疗或采取单片复方制剂治疗。

2018年欧洲ESC/ESH高血压指南[22]也建议将两药联合作为起始降压治疗，单片复方制剂更优（老年患者和1级高血压低危患者除外）。

2018版的中国高血压防治指南[23]指出，对血压≥160/100 mmHg、高于目标血压20/10 mmHg的高危患者，或单药治疗未达标的高血压患者应进行联合降压治疗，包括自由联合或单片复方制剂。此外，对血压≥140/90 mmHg的患者，也可考虑初始小剂量联合降压药治疗。

SPC，1+1﹥2

融合了两种降压药的单片复方制剂有很多优点，除了最明显的

上文中两种类型的降压药的研发故事告诉我们，高血压实际上是由不同的病理生理机制所导致的，而单片复方制剂中不同组分针对不同的血压调控途径[13]，其降压效果要优于单一降压药。

我们这里举一个ARB/CCB单片复方制剂的例子。

在一项临床研究[24]中，研究者纳入了中国19家医院564例单药治疗未达标的高血压患者，按照1:1的比例将患者随机分配接受缬沙坦/氨氯地平单片复方制剂或硝苯地平控释片治疗。

单片复方制剂治疗2周，降压达标率为65.1%，显著高于硝苯地平控释片组。单片复方制剂治疗12周内也保持了优势，降压达标高达79.0%，而硝苯地平控释片治疗降压达标只有57.4%。

单片复方制剂还有一个特点是副作用小。

由于大多数降压药会产生剂量依赖性副作用，高剂量单药治疗可能会导致不良事件。

研究发现，ARB/CCB单片复方制剂可以减少因CCB引起的最常见的踝部水肿[13]。

这是由于CCB对动脉的扩张作用强、对静脉的扩张作用弱，造成静水压增加、液体进入组织间隙，引起踝部水肿。而ARB既可以扩张动脉又可以扩张静脉，从而消除CCB引起的水肿[13]。

总而言之，历经几十年发展的单片复方制剂，以其更高的依从性和更快的降压达标，正在改变高血压的治疗。

DW暗语

一部分3级和难治性高血压患者需要3种或更多的药物来控制血压。

美国FDA已经批准3中药物组分的单片复方制剂，比如氨氯地平/缬沙坦/氢氯噻嗪SPC，氨氯地平/雷米普利/氢氯噻嗪SPC。

相信，单片复方制剂在未来会带来更多惊喜。

[1] Jaffe M, Lee G A, Young J D, et al. Improved Blood Pressure Control Associated With a Large-Scale Hypertension Program[J]. JAMA, 2013, 310(7): 699-705.

[2]Silverman B D. Robert Tigerstedt—scientist, educator, social activist, humanitarian[J]. Clinical cardiology, 2002, 25(8): 399-400.

[3] Van Epps H L. Harry Goldblatt and the discovery of renin[J]. Journal of experimental medicine, 2005, 201(9): 1351-1351.

[4] Burnier M, Brunner H R. Angiotensin II receptor antagonists[J]. The Lancet, 2000, 355(9204): 637-645.

[5] Flesch G, Müller P, Lloyd P. Absolute bioavailability and pharmacokinetics of valsartan, an angiotensin II receptor antagonist, in man[J]. European journal of clinical pharmacology, 1997, 52(2): 115-120.

[6] Bhardwaj G. How the antihypertensive losartan was discovered[J]. Expert opinion on drug discovery, 2006, 1(6): 609-618.

[7] Criscione L, Bradley W A, Bühlmayer P, et al. Valsartan: preclinical and clinical profile of an antihypertensive angiotensin‐II antagonist[J]. Cardiovascular drug reviews, 1995, 13(3): 230-250.

[8] Carafoli E. The calcium-signalling saga: tap water and protein crystals[J]. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2003, 4(4): 326.

[9] Hurst J W, Fye W B, Acierno L J, et al. Albrecht Fleckenstein: Father of calcium antagonism[J]. Clinical cardiology, 2004, 27(12): 710-711.

[10] Godfraind T. Discovery and development of calcium channel blockers[J]. Frontiers in pharmacology, 2017, 8: 286.

[11] Trial P H A. Major Outcomes in High-Risk Hypertensive Patients[J]. JAMA, 2002, 288(23): 2981-2997.

[12] Hansson L, Zanchetti A, Carruthers S G, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial[J]. The Lancet, 1998, 351(9118): 1755-1762.

[13] Gradman A H, Basile J N, Carter B L, et al. Combination therapy in hypertension[J]. Journal of the American Society of Hypertension, 2010, 4(2): 90-98.

[14] Fung V, Huang J, Brand R, et al. Hypertension treatment in a medicare population: adherence and systolic blood pressure control[J]. Clinical therapeutics, 2007, 29(5): 972-984.

[15] Kjeldsen S E, Aksnes T A, De La Sierra A, et al. Amlodipine and valsartan: calcium channel blockers/angiotensin II receptor blockers combination for hypertension[J]. THERAPY-LONDON-, 2007, 4(1): 31.

[16] Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, et al. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis[J]. The American journal of medicine, 2007, 120(8): 713-719.

[17] Sica D A. Rationale for fixed-dose combinations in the treatment of hypertension[J]. Drugs, 2002, 62(3): 443-462.

[18] Elijovich F, Laffer C. A role for single-pill triple therapy in hypertension[J]. Therapeutic advances in cardiovascular disease, 2009, 3(3): 231-240.

[19] Krzesinski J M, Cohen E P. Exforge®(amlodipine/valsartan combination) in hypertension: the evidence of its therapeutic impact[J]. Core evidence, 2009, 4: 1.

[20] Philipp T, Smith T R, Glazer R, et al. Two multicenter, 8-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group studies evaluating the efficacy and tolerability of amlodipine and valsartan in combination and as monotherapy in adult patients with mild to moderate essential hypertension[J]. Clinical therapeutics, 2007, 29(4): 563-580.

[21] Whelton P K, Carey R M, Aronow W S, et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2018, 71(19): e127-e248.

[22] Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension [J]. Journal of hypertension, 2018, 36(10): 1953-2041.

[23]中国高血压防治指南(2018年修订版)[J]. 中国心血管杂志, 2019(1):24-56.

[24] Wang J G, Zeng W F, He Y S, et al. Valsartan/amlodipine compared to nifedipine GITS in patients with hypertension inadequately controlled by monotherapy[J]. Advances in therapy, 2013, 30(8): 771-783.