新型冠狀病毒病（COVID-19）患者常見肝功能異常，近半數患者有不同程度的肝功能不全。血管緊張素轉換酶2（ACE2）已被證明是介導新冠病毒（SARS-CoV-2）進入人類細胞的主要受體之一。根據最近的研究，ACE2不僅表達於II型肺泡上皮細胞，在膽管細胞中也有高表達，提示SARS-CoV-2可感染膽管細胞，引起患者肝功能異常。然而，鹼性磷酸酶（ALP）作為膽管損傷的相關指標，在COVID-19患者中並不異常。
近期病理報告顯示，肝活檢標本中存在中度微血管脂肪變性和輕度小葉及匯管區炎症，提示肝損傷可能是由SARS-CoV-2感染或藥物性肝損傷引起的。但目前尚無臨床研究分析COVID-19患者的肝功能異常是否與用藥有關。
考慮到SARS-CoV-2的高傳染性和致病性以及肝損傷的高發病率，迫切需要分析COVID患者的肝功能。
日前，復旦大學聯合同濟大學團隊在預印本網站發表了一篇名為《COVID-19相關肝損傷的臨床特徵》（Clinical Features of COVID-19 Related Liver Damage）的研究，回顧性分析了來自中國上海一箇中心的SARS-COV-2感染患者的肝功能變化，並比較了19例伴或不伴有肝損傷的COVID-19患者的臨床特點、用藥情況和住院時間。
摘要
在這項單中心回顧性研究中，研究人員納入了2020年1月20日至1月31日上海公共衛生臨床中心所有確診的COVID-19病例。臨床數據截至2020年2月19日。對148例患者的臨床特徵、實驗室指標（包括肝功能檢測）、藥物治療及住院時間進行分析。
研究發現，148例確診COVID-19的患者中，49.3%為女性，50.7%為男性。中位年齡為50.5歲（四分位範圍：36-64歲）。入院時有發熱（70.1%）、咳嗽（45.3%）、咳痰（26.7%）等臨床表現。75例（50.7%）患者入院時肝功能異常。肝功能指標升高的患者（n=75）更容易出現中/高熱（44% vs 27.4%；p=0.035）。
肝功能異常組CD4+、CD8+ T細胞數量明顯低於肝功能正常組。肝功能正常組與肝功能異常組院前用藥無統計學差異，而新發肝損傷患者入院後洛匹那韋/利托那韋的使用率明顯高於肝功能正常患者。入院後出現肝功能異常可導致住院時間延長。
上述結果證明，SARS-CoV-2可能導致肝功能損害，治療COVID-19時應慎用洛匹那韋/利托那韋。
研究主要結果
1. SARS-CoV-2感染患者的一般特徵
截至2020年1月31日，上海市公共衛生臨床中心共收治COVID-19病例148例，其中女性73例（49.3%），男性75例（50.7%）。患者平均年齡50歲（36-64歲）。年齡最大88歲，最小15歲。COVID-19患者中老年人比例較高。入院時有發熱（70.1%）、咳嗽（45.3%）、咳痰（26.7%）等臨床表現。
發熱104例，其中37.3℃-38℃ 47例（31.8%），38.1℃-39℃ 45例（30.4%），39.1℃-40℃ 12例（8.1%）。本研究的中位潛伏期為5天（3-7天）。COVID-19患者的相關信息見表1。
表1 148例患者的一般特徵
2. 肝功能異常的比例及發生率
入院時肝功能異常75例（50.7%）（圖1A），其中ALT升高27例（41-115 U/L），AST升高32例（37-107U/L），乳酸脫氫酶（LDH）升高52例（247-678 U/L），GGT升高26例（48-159 U/L），ALP升高6例（102-144 U/L），總膽紅素（TB）升高9例（21-46.6 umol/L）。如圖1b所示，所有患者中LDH、AST、ALT、GGT、TB、ALP升高的發生率分別為35.1%、21.6%、18.2%、17.6%、6.1%、4.1%。
圖1 肝功能正常/異常的比例及發生率
3. 肝功能異常患者的基本特徵和藥物治療
與肝功能正常的患者（n=73）相比，肝功能指標升高的患者（n=75）更容易出現中/高熱（44% vs 27.4%；p=0.035），男性更為明顯（62.67% vs 38.36%；p=0.005）。入院前COVID19患者的用藥包括抗生素（左氧氟沙星、阿奇黴素、頭孢菌素）、抗病毒藥物（阿比多爾、奧司他韋、阿昔洛韋）和傳統的退燒藥（布洛芬）。兩組患者院前治療差異無統計學意義。
4. COVID-19患者的實驗室檢查結果
肝功能異常組淋巴細胞數明顯低於肝功能正常組。肝功能異常組的CD4+和CD8+ T細胞數量均低於肝功能正常組。肝功能異常組PCT、CRP水平明顯高於肝功能正常組。
5. COVID-19患者入院後用藥情況分析
研究觀察到，41例肝功能正常的患者在入院後7（±3）天出現肝損傷，概率為56.16%。住院期間，分別給予抗生素（左氧氟沙星、美羅培南、莫西沙星、頭孢菌素）、干擾素、抗病毒藥物（阿比多爾、洛匹那韋/利托那韋、達蘆那韋）治療。兩組患者在臨床應用抗生素和干擾素方面的住院治療差異無統計學意義。但發現肝功能異常的患者（56.1%）使用洛匹那韋/利托那韋治療的比例高於肝功能正常的患者（25%）（p = 0.009）。
6. 總體預後的比較
截至2020年2月19日，共有93例（62.8%）患者出院，其中入院前肝功能異常44例，住院期間出現肝功能異常22例，住院期間肝功能正常27例。值得注意的是，研究人員發現入院前肝功能相關指標對COVID-19患者住院時間影響不大，而入院後出現肝功能異常確實延長了住院時間。
討論
本研究顯示，超過一半的患者在入院時出現肝功能異常，這似乎與臨床用藥無關。ALP升高在肝功能損傷患者中所佔比例最低，在所有入院患者中ALP升高的發生率也最低，與既往研究相似。
雖然ACE2在膽管細胞中高度表達，但最近的研究表明，SARS-CoV-2感染並沒有使ALP升高（膽管損傷的標誌物）。相對而言，肝細胞損傷標誌物（ALT、AST）升高更為常見。本研究中大約五分之一的患者ALT或AST升高，略低於早期研究。然而，在該研究中，入院時ALT和AST的升高水平一般不高，說明COVID-19相關肝損傷在感染初期並不嚴重。這些發現與之前的研究一致。
研究發現重症肺炎患者肝損傷更為常見，懷疑與炎症因子風暴相關。但並不能解釋輕症患者中也有肝損傷的事實。
SARS-CoV-2的暴發與SARS-CoV有許多相似之處。此前對SARS患者的屍檢分析發現，除肺和免疫系統嚴重損傷外，肝臟還發現有脂肪變性、中央小葉壞死和SARS病毒。因此，研究人員懷疑SARS-CoV-2也能攻擊人類肝臟。
此外，值得注意的是，本研究中LDH升高的患者最多（35.1%）。根據現有研究，武漢地區LDH升高的比例為39.9%-76%。根據以往的研究，SARS和MERS患者的LDH水平也有所升高。LDH特異性較差，可能與肺、骨骼肌、心肌有關，不能完全代表肝功能。研究人員比較了患者LDH水平與患者體溫的關係，發現中/高熱患者的LDH明顯高於低熱、正常體溫患者。LDH是否可以作為COVID-19的早期預警因子還有待進一步分析。
由於沒有有效的針對COVID-19的抗病毒藥物，對症和支持性治療非常重要。許多患者需使用其他抗病毒和解熱藥物。然而，抗病毒藥物和對乙酰氨基酚都有不良反應，如肝功能損傷。既往研究未進一步分析這些肝功能異常的患者是由SARS-CoV-2感染所致還是藥物所致。
在本研究中，患者入院前使用的藥物主要為抗菌藥物（包括莫西沙星、頭孢菌素）、抗病毒藥物（阿比多爾、奧司他韋、阿昔洛韋）和退熱類藥物。本研究分析了兩組患者的院前用藥情況，發現兩組之間無統計學差異。因此，研究人員推測COVID-19患者肝功能損害與病毒感染密切相關。
肝損傷患者體溫明顯高於對照組，可能與病毒感染後的免疫應答有關。
部分肝功能正常的患者入院後出現肝功能損傷。本研究發現，從這些患者住院期間的用藥情況來看，洛匹那韋/利托那韋在肝損害組的使用率明顯高於肝功能正常的患者。
入院後肝損傷患者住院時間明顯長於肝功能正常患者。研究團隊另一篇關於抗病毒作用的文章顯示，洛匹那韋/利托那韋對SARS-CoV-2的轉陰率沒有影響。因此，作者傾向於不推薦洛匹那韋/利托那韋作為COVID-19患者常用的臨床治療藥物，即使是肝功能正常的輕度患者。需要更多的研究來進一步評估洛匹那韋/利托那韋可能帶來的風險和益處。
本研究也存在不足之處。這項研究是回顧性的，有些病例的病史記錄不完整。而且，所有的數據都是在某個時間點從一箇中心收集的。所以樣本量相對有限。此外，SARS-CoV-2導致肝功能異常的直接證據尚未得到證實。需要進一步的研究來證實其致病機制。
綜上所述，本研究首次分析了COVID-19相關肝損傷的臨床特徵，及臨床用藥與肝損傷的關係。SARS-CoV-2可引起肝功能損害，入院後出現肝損傷與洛匹那韋/利托那韋的應用以及住院時間延長有一定關係。這一發現有望為當前該病的臨床治療提供一些參考。
注：本文為預印本（Preprint），即科研人員出於和同行交流目的，未在正式出版物上發表前先通過互聯網發佈的科研論文。文章暫未經過同行評審，因此不應用於指導臨床實踐。
文獻鏈接：
https://doi.org/10.1101/2020.02.26.20026971
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