肥胖究竟是否會傳染？傳染的可能機制是什麼呢？
傳統觀點認為，心血管疾病、炎症性腸病等都是非傳染性疾病，也就是無法在人和人之間傳播的疾病。
然而，隨著微生物組學的進展以及微生物的功能慢慢被揭曉，微生物組和人類疾病之間的關係有了許多新發現——一些非傳染性疾病可以通過微生物移植重現。那麼，這是否意味著非傳染性疾病或可通過微生物“傳染”呢？
之前，熱心腸日報對加拿大先進研究所（CIFAR）B.B Finlay教授最近發表於 Science 的觀點性文章 Are noncommunicable diseases communicable？做了簡要解讀。
今天我們特別對該文進行了全文編譯，希望能夠為讀者帶來一些新見解與啟發。
以下是全文編譯：
菌群：非傳染性疾病的傳播者？
在過去的一個世紀裡，全世界的病死率大幅度下降，而且死亡的主要病因從由傳染性微生物引起的傳染病轉變為非傳染性病，如心血管疾病、癌症和呼吸系統疾病等。
非傳染性疾病（NCD）是指不發生直接人傳人的疾病，目前，因非傳染性疾病死亡的人數佔全球死亡人數的 70%（4100 萬）以上[1]。
非傳染性疾病的定義排除了微生物的影響，而側重於遺傳、環境和生活方式這些因素。不過，越來越多的數據顯示，在患有各種非傳染性疾病的個體中，菌群是失調的（發生變化的）。
在非傳染性疾病動物模型中，將這種失調的菌群移植到健康動物體內會導致疾病，並且菌群的組成會因與其它動物的密切接觸而發生改變。
因此，我們猜測一些非傳染性疾病發病可能與微生物有關。如果是，那麼這些非傳染性疾病可能通過微生物來傳播。
傳染病是由個體之間的病原體傳播引起的。微生物可以在人與人之間的傳播，但是，對非傳染性疾病的發生有多大程度的影響仍不清楚。
人體微生物組由生活在人體內和人體表面的各種微生物（包括細菌、真菌和病毒）組成，在消化、免疫反應和新陳代謝等許多生理功能中發揮著重要作用。
雖然微生物定植在身體的許多部位，但大多數定植在腸道，並且腸道微生物也是被研究得最多的。將失調的糞菌移植到動物模型中，出現了一些非傳染性疾病的傳播，但是人類微生物組的傳播能力如何？
相比基因相似但分開生活的兄弟姐妹，同居者和配偶擁有更相似的腸道菌群。微生物可在家庭和社會網絡中傳播，現在可根據腸道細菌分析來判斷配偶關係[2]。因為一家人共享飲食和環境，所以他們的微生物組應該是相似的。
因此，共有的微生物組是否影響非傳染性疾病的傳播是一個很難研究的問題，因為將環境與微生物組分離是很困難的。
非傳染性疾病的“傳播”
肥胖是許多非傳染性疾病的主要危險因素，越來越多的證據表明肥胖受到微生物影響。把遺傳易感或飲食誘導的肥胖動物糞菌移植給無菌、精瘦的動物，會導致受體動物體重顯著增加[3]，這表明腸道微生物是肥胖病因的一部分。
已經改變的腸道菌群會提高先前肥胖的小鼠節食後體重反彈的風險，這種風險可傳遞給菌群移植後的受體小鼠[4]。
研究表明，肥胖也可能在人類中傳播。在一項對超過 30 歲的 12067 人進行的社交網絡研究中[5]，擁有一個肥胖朋友的人患肥胖症的幾率提高了 57%，如果一個人的兄弟姐妹肥胖，那他患肥胖症的幾率提高了 40%。
此外，一項對美國軍人家庭的研究表明，駐紮在肥胖率高的縣與體重指數的增加有關，而駐紮在肥胖率低的縣的軍人，他們的體重指數則較低[6]。
這些數據與社會可傳播成分導致肥胖的觀點是一致的，它代表了一個共享的環境，包括飲食、生活方式以及微生物組。然而，很難將環境（飲食、社會習慣）與微生物組的組成分離開來，因為它們是密切相關的。
目前，非傳染性疾病的微生物傳播，僅在具有相同飲食和環境，且遺傳背景相似的動物模型中，通過受控的糞菌移植實驗得到了證實。
肥胖是 II 型糖尿病最高的危險因素，因此，II 型糖尿病也有風險可能通過微生物進行傳播。在診斷為 II 型糖尿病的一年內，其配偶有更高的幾率患 II 型糖尿病，這一趨勢在最初診斷後的 3 年內仍然存在。
在小鼠中，把 II 型糖尿病小鼠的糞菌移植給無菌小鼠，會導致受體小鼠的 II 型糖尿病，這說明了 II 型糖尿病具有可轉移的微生物成分[7]。
炎症性腸病與特定的失調菌群有關，這些失調菌群和疾病的表型可同時從患病的人類或小鼠轉移到健康的動物身上[8]。
炎症性腸病患者的配偶具有相似的失調菌群組成，患病率高於偶然發病率，當然與大多數傳染病一樣，這種“傳播”率並非 100%。
在印度，潰瘍性結腸炎的發病率很低，但從印度遷往英國、美國和加拿大後，移民的潰瘍性結腸炎發病率較高。這種變化歸因於“環境因素”，包括飲食和生活方式，腸道微生物組也可能是一個促成因素。
宿主對炎症性腸病的遺傳易感性以及個體的生理狀況也起著一定的作用，已經發現有 200 多個基因位點與炎症性腸病相關9。其中的許多基因，如 NOD2（核苷酸結合寡聚化結構域蛋白 2），與腸道微生物組組成的免疫功能有關，強調了宿主的遺傳和微生物組之間的聯繫。
新科赫假設
那麼要如何檢驗可傳播微生物組與非傳染性疾病之間的聯繫呢？
1890 年，Robert Koch 發表了一系列確定微生物是否是傳染病病因的假設，儘管存在例外情況，但這套“規則”對於確定大多數傳染病的病原體很有幫助。
稍作修改後，這套新柯赫假設可適用於非傳染性疾病，來確定共有的微生物是否可以被視為“傳染源”，這將支持傳染性非傳染病的假設（見圖）。
對於這些“微生物組相關假設”，失調菌群被認為是病原體或致病菌，並被明確為不同於未受影響個體的微生物組組成。
第一個假設是失調菌群的微生物應該存在於疾病患者體內。失調菌群與許多非傳染性疾病之間存在著很強的相關性，包括心血管疾病和炎症性腸病。
第二個假設是這些微生物可以從患病的宿主中分離出來並在純培養中生長。總的來說，失調菌群可以從糞便中獲得，並且這個失調菌群中的許多微生物可以繼續生長。
第三個假設是當失調的菌群中的微生物接種到一個健康的個體中時，應該引起相應疾病。將患有各種非傳染性疾病個體的糞菌移植給健康動物，可導致相應疾病，如心血管疾病、炎症性腸病、II 型糖尿病等。
最後一個假設是上述微生物可以從接種患病的宿主中分離出來。許多非傳染性疾病動物模型的失調菌群就是這一假設的充分證明[10]。
這些新假設可以應用於心血管疾病（心臟病發作和中風），這是世界上最普遍的非傳染性疾病。
心血管疾病與特定腸道微生物的大量存在有很強的相關性，這些特定微生物編碼膽鹼三甲胺（TMA）裂解酶（CutC），它可以將紅肉中的磷膽鹼和肉鹼代謝為 TMA，然後再由肝臟氧化成三甲胺氧化物（TMAO）[11]。血液中 TMAO 的濃度是一個強有力的預測心血管疾病的因子。
另外，編碼 CutC 的腸道微生物與心血管疾病的患病率呈正相關[12]。而且無菌動物不會獲得心血管疾病，即使它們食用富含膽鹼的食物，並且純素食主義者和絕對素食主義者的心血管疾病發病率低於肉食者[13]。如果在動物模型中抑制 CutC，則不會發生心血管疾病。
此外，編碼 CutC 的人類腸道微生物移植到動物體內後，會導致動物的心血管疾病表型[14]。
調查配偶或社區心血管疾病發病率的研究迄今為止只研究了環境影響（如吸菸、肥胖和酒精）。這些可能會改變腸道微生物的組成，因此有必要進一步研究微生物傳播是否也參與其中。
所以，將稍作修改的柯赫氏假設應用於心血管疾病：揭示了失調菌群的組成（大量存在編碼 CutC 酶的細菌）和 TMAO 產生與心血管疾病有強相關性，這些證明了第一個假設。
這些微生物可以在實驗室中生長，滿足第二個假設，然後移植到健康的動物體內，導致心血管疾病[14]，滿足了第三個假設。這些編碼 CutC 的微生物可以從移植後患病的動物身上分離和培養，滿足第四個假設。
同樣，這些稍作修改的柯赫氏假設也可以應用於肥胖（雖然不是非傳染性疾病，但它是許多非傳染性疾病的主要危險因素）和炎症性腸病。在這兩種情況下，它們各自的失調菌群可以被移植入動物體內，導致肥胖或炎症性腸病。
新假設、新思考
當然，這種因果關係的“證據”以及由此引發的傳染性非傳染性疾病，也有一些值得注意的地方。
特別是，失調菌群並不明確，個體間的組成差異可能很大。
而且失調菌群與不同非傳染性疾病的聯繫程度不同，例如，失調菌群在癌症中的作用比在心血管疾病中的作用小。
這些分析提出了一個假設，即可傳播的失調菌群會促進人類非傳染性疾病的發展，但要將其與環境因素和遺傳傾向分離開來，還需要大量的研究。
這些觀察結果表明，在某些傳統的非傳染性疾病中，微生物可能是一種原因和傳播因素。
希望這一假設能激發更多的討論和研究，包括明確環境對微生物組的影響，確定構成致病的、可傳播的、失調菌群的微生物成員，並進一步界定微生物組對非傳染性疾病的貢獻程度。
值得注意的是，特別是在生命早期，可傳播微生物組也可能對非傳染性疾病（包括哮喘、過敏和肥胖）具有保護作用。這些保護性微生物也可以通過實驗移植到動物模型中[15]。
此外，本次討論僅考慮了腸道細菌，但病毒和真菌以及皮膚和口腔等其他身體部位的微生物組，也可能導致非傳染性疾病。隨著可傳播微生物組在非傳染性疾病中的潛在作用得到更好的瞭解，它將為解決這些複雜疾病提供新的機會。
參考文獻：
1.WHO,https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/noncommunicable-diseases.
2.I. L. Brito et al., Nat. Microbiol.4,964 (2019).
3.P. J. Turnbaugh et al., Nature444, 1027(2006).
4.C. A. Thaiss et al., Nature540, 544(2016).
5.N. A. Christakis, J. H. Fowler, N. Engl. J. Med.357,370 (2007).
6.A. Datar, N. Nicosia, JAMA Pediatr. 172, 239(2018).
7.C. A. Thaiss et al., Cell 159, 514(2014).
8.E. Elinav et al., Cell 145, 745 (2011).
9.A. N. Ananthakrishnan, Nat. Rev. Gastro. Hep. 12,205 (2015).
10.P. Vonaesch, M. Anderson, P. J. Sansonetti, FEMSMicrobiol. Rev.42, 273 (2018).
11.W. Zhu et al., Cell165, 111 (2016).
12.Z. Wang et al., Nature472, 57 (2011).
13.H. Kahleova, S. Levin, N. D. Barnard, Prog.Cardiovasc. Dis. 61, 54 (2018).
14.J. C. Gregory et al., J. Biol. Chem.290,5647 (2015).
15.M. C. Arrieta et al., Sci. Transl. Med.7,307ra152 (2015).
作者｜B. B Finlay, CIFAR Humans and the Microbiome
編譯｜趙婧
審校｜617
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