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暨南大學附屬第一醫院 王玉平主管藥師 張志東副主任藥師
2月19日發佈的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第六版）》（下稱第六版指南），納入氯喹作為抗新冠病毒的推薦用藥，氯喹這一抗瘧老藥再次走進大家視野。隨後由於其不良反應，國家衛生健康委於2月27日緊急發佈《關於調整試用磷酸氯喹治療新冠肺炎用法用量的通知》。因此氯喹的毒副作用也被越來越多的討論和重視。本文主要針對氯喹常見不良反應進行總結，並提出一些建議。
1. 一般的不良反應：
口服氯喹一般的不良反應可能有，頭暈、頭痛、眼花、食慾減退、噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉、皮膚瘙癢、皮疹、耳鳴、煩躁等，反應大多較輕，停藥後可自行消失。
2. 嚴重的不良反應：
（1）眼睛毒性：氯喹眼睛毒性經常在慢病治療中被報道，比如類風溼、系統性紅斑狼瘡、關節炎等，發生率約10-20%，而羥氯喹的發生率約為1-4%。主要表現為：一因氯喹可由淚腺分泌，並由角膜吸收，在角膜上出現瀰漫性白色顆粒，停藥後可消失；二蓄積毒性：本品相當部分在組織內蓄積，久服可致視網膜輕度水腫和色素聚集，出現暗點，影響視力，有出現視網膜病（黃斑病變）、黃斑變性的報道，視網膜病的危險因素包括年齡、持續治療時間、每日最高劑量和（或）累計劑量，常為不可逆。但報道表明，氯喹的日最高劑量和視網膜病變更相關，建議應根據實際體重調整劑量，羥氯喹的最大日劑量≤5.0mg/kg體重，氯喹的最大日劑量≤2.3mg/kg體重，若劑量高於以上推薦日劑量，可增加發生風險。如果懷疑有眼部毒性，建議停止使用並進行眼科檢查，避免與已知有可能誘發視網膜毒性的藥物聯合使用，如他莫昔芬。
（2）心臟毒性：可能發生房室傳導阻滯，心肌病，心力衰竭，心室顫動，QT間期延長，尖端扭轉型室性心動過速和室性心律失常，並有致死病例，高劑量可增加風險。心臟驟停是氯喹的最嚴重不良反應，氯喹的心臟毒性與給藥劑量有關。避免氯喹與莫西沙星、阿奇黴素、西沙比利、胺碘酮、地高辛等可致心律失常的藥物合用，可增加心律失常風險。治療前常規行心電圖檢查，治療第5、10天監測心電圖，注意QT間期，如QT間期延長或者出現心率減慢，注意減量或停藥。隔天覆查血常規、電解質及心肌酶等。
（3）血液毒性：可能發生溶血性貧血，尤其G6PD缺乏患者慎用。有文獻報道建議，使用氯喹期間，定期外周血塗片，若出現與疾病無關的中性粒細胞減少和淋巴細胞的結構異常，可能提示氯喹全身中毒性反應。
（4）低血糖：早在1925年就發現在奎寧治療瘧疾時會出現低血糖，奎寧致低血糖的機制是刺激胰島素釋放，但氯喹不會影響胰島素釋放，可能與降低胰島素降解有關。但之後報道表明，在接受或不接受糖尿病藥物治療的患者中，氯喹和羥氯喹都發生了嚴重的低血糖反應，包括意識喪失，嚴重時需停用。有報道表明，羥氯喹的降低血糖作用，除和其治療時使用高劑量有關外，還和血糖高低水平正相關，建議避免和升高血糖藥聯用，如潑尼松。用藥期間建議監測血糖，對症治療，必要時及時停藥。
（5）藥物相關的精神疾病：說明書強調，可能發生錐體外系疾病，通常能夠在治療中止後和/或對症治療後解決，癲癇患者的症狀可能被加重。但越來越多的報道表明，抗瘧疾類藥物與多種神經精神症狀有關，包括抑鬱症，幽閉恐懼症，自卑感，夢境增加，有害夢境導致睡眠不足，多疑，情緒不穩定，妄想，聽覺幻覺和視覺障礙，躁狂行為等。使用常規劑量氯喹治療類風溼性關節炎時出現了遲發性精神分裂，也有使用氯喹治療系統性紅斑狼瘡（SLE）3天后出現亞急性偏執狂樣精神狀態，停藥2天后緩解，也有使用羥氯喹治療SLE後一個月出現雙相情感障礙的病例，這些報道出現的精神症狀，似乎和使用劑量和時間無直接關係。但也有文獻報道，在短期使用氯喹預防旅行者瘧疾的研究中表明，預防與未預防者對比，總體精神疾病的風險並未增加，只是在某些亞組風險增加。建議氯喹使用時應監測患者的精神症狀，必要時對症治療或及時停藥，在本身有精神疾病的患者謹慎使用。
最後我們建議，由於氯喹濃度不易獲得或無法用於指導治療和預防不良反應，氯喹使用時應密切監測患者生命體徵和精神狀態，如心電圖並進行連續的心電監護、血清電解質，尤其是鉀，肝腎功能和血糖。
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