導讀
研究發現，CQ/HCQ與二甲雙胍聯合使用有可能會帶來致死風險。
來源：醫脈通內分泌科
羥氯喹（HCQ）和氯喹（CQ）通常用於瘧疾和自身免疫性疾病的治療。近期，美國FDA已批准將這兩種藥物用於新冠肺炎患者的治療。不過令人出乎意料的是，一項動物研究發現，CQ/HCQ與二甲雙胍聯合使用有可能會帶來致死風險。
美國總統親自“帶貨”，氯喹是什麼？
氯喹是一種上市多年的抗瘧疾藥物，同時也是一種廣泛應用於自身免疫性疾病的藥物，兼具廣譜的抗病毒作用。儘管氯喹在高劑量使用時可能具有毒性，但其普遍被認為是安全的，並且在中度劑量下耐受性良好。
美國總統特朗普曾不止一次通過推特或在疫情簡報中公開“帶貨”氯喹，美國當地時間3月29日，FDA也緊急批准醫院使用氯喹/羥氯喹治療新冠肺炎病人。氯喹是否是抗COVID-19治療的特效藥？目前為止還沒有令人信服的研究結果出爐。相反，美國亞利桑那州出現一例氯喹相關死亡案例，提醒人們對於藥物不良反應的關注。
最近，一篇約翰霍普金斯大學的科研人員上傳於bioRv網站的一項預印本研究結果顯示，在小鼠研究中，CQ/HCQ聯合二甲雙胍或導致死亡率大幅增加。
氯喹和二甲雙胍“八竿子打不著”，為什麼要做這樣的試驗？
實際上這項研究是在新冠病毒爆發之前進行的，最初和“新冠”確實沒什麼關係。
基於之前的發現——二甲雙胍和CQ/HCQ均能夠抑制人體胰腺異種移植體在無胸腺裸鼠（athymic nude mice）中的生長，科研人員進行本項研究的本意在於評估二甲雙胍（抑制線粒體複合物I）和CQ（抑制自噬）抗癌聯合使用是否能夠發揮協同作用。
試驗是如何進行的？
科研人員給予免疫功能低下的腫瘤小鼠/非腫瘤小鼠，分別每日腹腔注射生理鹽水（100ul），氯喹（60mg/kg），羥氯喹（60mg/kg）和/或二甲雙胍（250mg/kg），持續4周。在上述劑量和給藥頻率下，在聯合治療組小鼠中給予CQ和二甲雙胍的聯合治療。在另外一項研究中，於免疫功能低下和免疫功能良好的小鼠每天給予上述劑量的HCQ和二甲雙胍聯合治療，持續38天。通過心臟穿刺抽取血液進行化學和血液學檢查，採集器官和組織，進行透射電鏡檢查。
出乎意料，兩藥聯合導致小鼠高致死率
不過出乎意料的是，與二甲雙胍或CQ單藥治療相比，發現接受二者聯合治療的腫瘤/非腫瘤小鼠組致死率高達40%（圖1A），為了確定HCQ與二甲雙胍合用是否有類似的致死率，科研人員在無腫瘤裸鼠中測試了二甲雙胍+HCQ的組合，結果顯示致死率為40%（圖1B）。
是否是因為裸鼠的免疫功能低下對這種藥物組合特別敏感而導致這樣的結果？為了探尋這個問題的答案，科研人員在免疫功能正常的C57BL/6小鼠中使用了二甲雙胍聯合HCQ的組合，致死率為30%。
圖1 研究結果
科研人員提到：“在未伴有腫瘤的小鼠中，同樣發現了這種藥物組合的有害作用，也就是說藥物組合帶來的危害與腫瘤無關。雖然這種在小鼠中觀察到的致死性不一定轉化到人體中，但是希望引起人們對於HCQ/CQ與二甲雙胍之間潛在藥物關係的重視。”
探索藥物組合的毒性基礎
隨後，科研人員試圖在小鼠屍檢研究中確定二甲雙胍與HCQ聯合的毒性基礎，發現不同組間的小鼠體重沒有顯著差異（表1）；此外，雖然各組間的器官重量沒有差異，但通過透射電鏡觀察到接受二甲雙胍+HCQ聯合治療的無胸腺裸鼠心臟、肝臟和腎臟中的自噬體數量增加（圖2）；雖然各組之間的血液學檢測結果沒有顯著差異，但與對照組相比，所有治療組的乳酸脫氫酶（LDH）和肌酸激酶（CK）水平均有所升高。不過，有關兩者聯合導致小鼠死亡率升高的原因，目前科研人員還沒有給出明確的研究結論。
表1 不同研究小組的小鼠臨床化學參數
圖2 自噬體數量增加
討論與小結
2020年3月16日-21日，一些涉及HCQ聯合阿奇黴素治療新冠肺炎的非隨機研究聲稱CQ/HCQ可以作為抗COVID-19治療的方法，並且通過媒體的宣傳效應被放大，FDA也於近期緊急批准在醫院環境中，CQ/HCQ可用於新冠肺炎的治療，許多患者開始使用這種藥物。但此類藥物的不良反應同樣需要被關注，例如在風溼性疾病治療劑量下，CQ/HCQ可導致低血糖、心肌病和視網膜病變的發生，而尼日利亞曾出現因使用CQ導致中毒病例，美國亞利桑那州出現一例相關死亡案例。
來自約翰霍普金斯大學的科研人員在bioRv網站上傳的這篇研究，發現作為潛在抗癌藥物的CQ/HCQ和二甲雙胍聯用可以導致30%-40%的試驗小鼠死亡，也就是說兩類藥物聯合使用或帶來潛在的致命毒性，並且此項試驗中小鼠的用藥劑量與經異速生長標度的人類劑量相似，此外也有研究指出CQ和二甲雙胍的組合可以導致大鼠心臟驟停後的中樞神經系統神經元損傷。
考慮到二甲雙胍廣泛用於2型糖尿病的一線治療，而中國的新冠肺炎患者以合併多種基礎疾病老年群體居多，大大增加了兩類藥物同時使用的可能。雖然本項於小鼠體內進行的觀察性研究結果不一定適用於人類，但希望引起醫護人員對藥物不良反應的重視。
[1]https://www.diabetes.co.uk/news/2020/apr/two-potential-covid-19-treatments-are-deadly-combined-with-metformin.html
[2]N.V Rajeshkumar, Shinichi Yabuuchi, Shweta G. Pai,et al. Fatal toxicity of chloroquine or hydroxychloroquine with metformin in mice[J].bioRxiv preprint doi:https://doi.org/10.1101/2020.03.31.018556
責編 蘇暄
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