2020年4月7日，默克公司宣布美国食品药品监督管理局（FDA）已接受了抗PD-1治疗药物Keytruda的补充生物制品许可申请（sBLA），并授予了优先审评的资格。
这意味着Keytruda单药用于治疗无法切除或转移性实体瘤（高组织肿瘤突变负荷（TMB-H）≥10个突变/兆碱基且既往治疗后疾病进展）的成年和儿童患者的适应症可能会被加速批准。
TMB作为免疫治疗伴随诊断标志物的种子选手已有时日。早在2013年，Immunity杂志上发表的一篇综述就指出，肿瘤所携带的突变越多产生的新抗原可能就越多，从而更易被免疫细胞识别，引起强烈的抗肿瘤免疫反应。随后，多项在黑色素瘤、非小细胞肺癌等癌种的研究中也观察到了高肿瘤突变负荷患者的免疫治疗疗效更好的现象。不过，也有几项临床试验（CheckMate-227、NEPTUNE）的结果不甚理想，在这些临床试验中TMB没能准确预测抗肿瘤免疫治疗的疗效。
在2019年ESMO上公布的一项临床试验（KEYNOTE-158）的结果让TMB的处境又有了转机，并使Keytruda以TMB作为泛癌肿免疫治疗伴随诊断标志物的适应症获得了FDA优先审评的资格。
以下是KEYNOTE-158试验的结果
KEYNOTE -158（NCT02628067）是一项多中心、多队列、非随机、开放标签的试验。该研究共纳入了1032例患者，可评估TMB的患者共751例，其中99例（13.2%）为TMB-H（≥10个突变/兆碱基）。
研究结果显示，非TMB-H组的客观缓解率（ORR）仅为6.7%，而TMB-H组的ORR为30.3%，排除其中14个MSI-H（微卫星不稳定性高）的患者带来的干扰，其ORR也高达27.1%。
目前，利用数百个基因的基因检测产品通过生物分析算法所估算出的TMB值虽然能够高度接近通过全外显子组测序（WES）检测出的真实TMB值，但检测TMB的金标准依然是WES。领星的临床全外显子组测序（CWES）是在普通WES的基础上增加临床级别的生物信息分析和解读的WES产品，其检测的TMB结果也能反映患者肿瘤组织真实的TMB值。
当然，除了能够检测TMB这一个免疫治疗标志物，进行CWES检测能够获得的肿瘤基因组信息极为庞大，可以在肿瘤治疗的全过程中为患者各阶段的需求提供解决方案、指导精准治疗。例如在上述临床试验中，TMB-H组中的患者对keytruda单药的响应率近30%，对于剩下70%的患者来说，仍需寻找其他更为有效的治疗方案。CWES则能够为这类患者后续的治疗方案制定提供指导。
领星CWES专为中国肿瘤患者打造的全面基因检测产品
自创办之初，领星就始终坚持临床全外显子组测序在中国肿瘤精准诊疗中的应用，在全外显子组测序的基础上结合患者的病史、病理等临床信息，提供可选择的治疗方案，并对患者进行终身随访和持续的新药信息更新。
目前，领星已建立了超过10000例中国实体肿瘤患者包括临床全外显子组在内的数据库（“基因+临床”），覆盖细分癌种超过50种，并构建了中国不同肿瘤患者的基因变异谱，以便更准确地判断不同的肿瘤类型及预测预后，为中国的患者匹配更精准的临床治疗方案。
领星CWES通过精细检测人所有基因（约2.7万）的全部外显子区域，能够重点针对以下6个临床诊治方向，给出相关基因的变异情况和临床治疗路径推荐信息：
1、靶向药物的靶点基因
· 100%覆盖NMPA（中国药监局）和FDA（美国药监局）批准的全部已上市靶向药物，以及国内、外实时开展的靶向药物临床试验
2、
免疫治疗的重要标志物· TMB、MSI/MMR的真实值以及其他耐药或超进展相关基因
· 100%覆盖NMPA（中国药监局）和FDA（美国药监局）批准的全部已上市免疫药物，以及国内、外实时开展的免疫药物临床试验
3、遗传性肿瘤相关的易感基因（135个）
· 帮助医生对实体瘤患者的遗传风险进行评估
4、化疗疗效或毒副作用相关的基因（49个）
· 为化疗毒副作用的评估提供参考信息
5、肿瘤分型、诊断和预后相关的其他基因
· 中国肝癌患者所特有的高频突变位点和变异类型
· 神经肿瘤“整合诊断”的要求的分子分型标志物
6、匹配泛癌种的融合靶点药物
· 按癌种提供重要的融合基因检测结果，或结合RNAseq覆盖所有基因融合信息
此外，对于目前尚无标准治疗手段或多线治疗后现有标准疗法已无法起效的难治性病例，CWES也有机会为这类患者提供更多的可能性。例如已上市药物的超适应症应用、尚处于临床试验中的药物的匹配、多药物联用或多治疗手段联用等方法，CWES能为这类超常规的治疗策略的制定提供一定的依据。
领星CWES+个体化ctDNA定制 “更早”掌握肿瘤复发/耐药动向
在肿瘤的治疗过程中，多数患者会面临肿瘤耐药/复发的困境，那是否有方法能够帮助医生监测肿瘤活跃度和耐药基因突变的出现，更精细地掌握肿瘤动态、监控治疗进度并调整治疗方案呢？
领星CWES+个体化ctDNA定制，帮助“更早”掌握肿瘤复发/耐药的动向。
领星个体化ctDNA定制（On WatchTM ctDNA finger print）是基于每个患者的CWES检测结果，从中筛选出一组肿瘤相关性高且突变频率高的基因突变位点，结合常见的耐药基因突变位点，构成该患者个体化的ctDNA监测Panel。
相比于市面上其它非定制化的ctDNA panel，领星On WatchTM ctDNA finger print具有以下几点优势：
01特异性高
正如上文所提到的，领星的康安源血液监测是针对每个患者个体化定制的panel，设计纳入的突变都是患者肿瘤特有而正常组织没有的突变标记，从设计上避免了非特异性信号，也就从根本上克服了肿瘤标记物特异性差的问题。
02与肿瘤变化的相关性高
康安源所监测的不仅仅是经过筛选的单个突变位点，还包括通过领星专利算法根据这些突变位点的所占权重计算患者自身特异的肿瘤负荷指数，从而避免单个突变位点的变化趋势不一致导致的检测结果难以解读的问题。这种设计相比于固定panel也更能够适用于各类癌种，获得最大可能性的稳定结果，与患者肿瘤变化的相关性也更高。
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灵敏度更高、更经济领星定制化的ctDNA监测使用多重PCR富集目标突变位点，平均测序深度达到了20000X，是非定制化ctDNA测序的10倍，灵敏度为0.1%，且无需进行白细胞测序，在保证检测结果真实可靠的基础上极大降低了测序成本，较低的检测费用也为患者进行长程的血液ctDNA监测提供了条件。
领星对患者的长期随访结果显示，康安源ctDNA的监测相比于影像学能更早地发现肿瘤进展并监测到肿瘤的耐药机理，为后续临床治疗路径的推荐提前做准备。
领星自成立以来所有的努力都围绕着一个核心——帮助中国临床医生更好地治疗中国肿瘤患者。为了给患者提供最高质量标准的临床服务，领星医学已先后获得了CLIA和CAP的实验室资格认证，并连续多次高质量通过各项室间质评，检测水准受国际认可，通过多方面的努力，把精准医疗真正落实到临床，让更多的肿瘤患者获益。
