答疑专家：沈阳药科大学药品监管科学研究院常务副院长、博士生导师 杨悦
1．问：中美共线产品同时申报是否需要在国内BE备案和临床试验登记？
答：是的。
2．问：在国家药监局官网发布的注册管理办法解读里，对于场地变更需要按照《药品生产监督管理办法》第十六条进行。如果按照监督管理办法，那么就要求先做GMP符合性检查，省局批准后由省局报CDE更新注册证书。但我理解场地变更一般都属于比较大的变更，申请人需要交技术审评资料和样品检验的。这样的话，场地变更的整个流程到底是先报省局检查，还是同时报CDE技术审评？
答：药品生产监管办法中第十六条规定的是生产地址变更程序，原发证机关应当自收到企业变更申请之日起十五日内作出是否准予变更的决定。上述变更事项涉及药品注册证书及其附件载明内容的，由省、自治区、直辖市药品监督管理部门批准后，报国家药品监督管理局药品审评中心更新药品注册证书及其附件相关内容。
3．问：临床试验问题处理不当怎么定性法律责任？比如出现数据库锁定后，对照数据库更改原始数据的情况，数据真实性存疑。
答：数据真实性存疑，申请人无法提供真实性证据的，最终定性为提交虚假数据、资料的，按照《药品管理法》第一百二十三条规定，提供虚假的证明、数据、资料、样品或者采取其他手段骗取临床试验许可、药品生产许可、药品经营许可、医疗机构制剂许可或者药品注册等许可的，撤销相关许可，十年内不受理其相应申请，并处五十万元以上五百万元以下的罚款；情节严重的，对法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，处二万元以上二十万元以下的罚款，十年内禁止从事药品生产经营活动，并可以由公安机关处五日以上十五日以下的拘留。
注册办法第一百一十二条规定，申请疫苗临床试验、注册提供虚假数据、资料、样品或者有其他欺骗行为的，按照《疫苗管理法》第八十一条进行处理。
4．问：申请人有两家，一研发企业，一生产企业，是否均需取得生产许可证？
答：申请人目前仅允许一家。境内研发单位作为申请人的应当在提交药品上市申请前到所在地省局办理《药品生产许可证》。
5．问：注册研制现场检查在IND阶段已经取消吗，仅在NDA阶段基于风险启动？
答：是的。参考《药品注册管理办法》热点问题专家答疑（一）中问题2的回答。
6．问：MAH是否可以是两家企业？还是只能一家企业做为holder？
答：MAH只允许是一家符合持有人条件的企业。
7．问：对于疫苗研制企业，因为III期临床样品需要在生产场地制备，那么生产许可证需要在III期临床样品生产前完成还是在NDA申请前完成？
答：依据国家药监局关于实施《药品注册管理办法》有关事宜的公告（2020年第46号），新《办法》实施后受理的上市许可申请，申请人应当在受理前（即NDA申请前）取得药品生产许可证。新《办法》实施前受理、实施后批准的上市许可申请，申请人应当在批准前取得药品生产许可证（药品生产企业作为申请人的，在药品上市许可申请受理时提供药品生产许可证）。
8．问：原料药委托生产是如何理解，原料药的备案登记必须是生产企业吗？
答：《办法》进一步明确原辅包关联审评条款，原辅包登记是可选路径，并非必经路径。
第四十一条规定，化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器生产企业应当按照关联审评审批制度要求，在化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器登记平台登记产品信息和研究资料。药品审评中心向社会公示登记号、产品名称、企业名称、生产地址等基本信息，供药品制剂注册申请人选择。同时，第四十二条规定，药品制剂申请人提出药品注册申请，可以直接选用已登记的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器；选用未登记的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器的，相关研究资料应当随药品制剂注册申请一并申报。
关于原料药能否委托生产也是业内关注的焦点，实际上，《药品生产监管办法》中规定是，经批准或者通过关联审评审批的原料药应当自行生产，不得再行委托他人生产。不能片面理解原料药不得委托生产，需要注意前提条件。由于注册办法中允许原料药前置登记，或者与制剂一同申报。对于创新药的上市许可持有人来说，与制剂一同申报是首选路径，应当按照第四十二条提交申报资料。但批准后原料药不能再行委托生产。如果批准上市后，原料药的实际生产企业发生变化的，应当按照原料药登记程序办理登记，可能涉及到制剂的关联变更。
9．问：研制企业，此前未取得过产品注册批文，那么MAH需要在注册申请时一并提出申请吗？
答：境内的研制企业，拟成为上市许可持有人的，应当按照《药品生产监督管理办法》的规定办理《药品生产许可证》。
依据国家药监局关于实施《药品注册管理办法》有关事宜的公告（2020年第46号），新《办法》实施后受理的上市许可申请，申请人应当在受理前（即NDA申请前）取得药品生产许可证。新《办法》实施前受理、实施后批准的上市许可申请，申请人应当在批准前取得药品生产许可证（药品生产企业作为申请人的，在药品上市许可申请受理时提供药品生产许可证）。
来源：中国食品药品网 中国健康传媒集团
