為有效預防胃癌,幽門螺桿菌感染者或須少吃辣

為有效預防胃癌,幽門螺桿菌感染者或須少吃辣

為有效預防胃癌,幽門螺桿菌感染者或須少吃辣

5 月 4 日《熱心腸日報》,我們解讀了 9 篇文獻,分別關注:胃癌,辣椒素,共生菌,胰腺癌,大腸癌,癌症轉移,抗氧化劑,抑癌基因,幹細胞。

海外華人團隊:幽門螺桿菌感染者宜少吃辣椒

Cancers——[6.162]

① 幽門螺桿菌(H. pylori)感染聯合辣椒素灌胃,共同誘導C57-Balb/c小鼠從胃炎到胃癌的進行性轉變;② 處理後32周時誘發胃炎,52周時誘發胃癌(發生率50%);③ H. pylori和辣椒素加重胃組織損傷,降低抑癌基因表達,顯著增加促炎細胞因子IL-6水平,降低IFN-γ水平;④ 2-二氟甲基鳥氨酸(DFMO)治療可調節IL-6和IFN-γ表達,減少炎症,促進無病停滯的恢復,預防胃癌發生;⑤ 減少辣椒素攝入、清除H. pylori、DFMO治療等措施可降低胃癌發病率。

【主編評語】

環境、飲食和生活方式的改變,包括幽門螺桿菌(H. pylori)感染和食用辣椒(即辣椒素),會導致胃癌風險的變化。在辣椒素暴露的早期,H. pylori感染可促進胃粘膜損傷。來自美國明尼蘇達大學的Zigang Dong研究團隊在Cancers發表最新研究,探索了H. pylori感染和辣椒素導致胃炎症和胃癌發生的機制。該研究發現H. pylori感染和辣椒素攝入通過調控炎症細胞因子水平和抑癌基因表達,誘導小鼠胃炎從而誘發胃癌。使用抗炎劑2-二氟甲基鳥氨酸(DFMO)治療減少炎症可預防胃癌發生。(@Lexi)

【原文信息】

Induction and Prevention of Gastric Cancer with Combined Helicobacter Pylori and Capsaicin Administration and DFMO Treatment, Respectively

2020-03-28, doi: 10.3390/cancers12040816

共生菌通過T細胞交叉反應影響抗腫瘤免疫

JCI insight——[6.014]

① T細胞靶向短小雙歧桿菌(B. breve)表達的SVYRYYGL(SVY)抗原表位,與模式新抗原SIYRYYGL(SIY)發生交叉反應;② 相比B. breve定殖小鼠,缺乏B. breve小鼠的SVY反應性T細胞減少,表達SIY的腫瘤在體內生長更快;③ T細胞反應可通過SVY免疫,或通過B. breve缺乏小鼠與B. breve定殖小鼠共同飼養而獲得;④ B. breve定殖可塑造SVY-反應性T細胞(TCR)受體庫;⑤ SVY特異性T細胞在體內識別表達SIY的黑色素瘤,減慢腫瘤生長,延長生存期。

【主編評語】

已有研究表明腸道微生物群可調節抗腫瘤免疫反應。最新發表在JCI insight的研究發現,T細胞靶向共生短小雙歧桿菌(B. breve)的抗原表位可與模式新抗原發生交叉反應,且B. breve定殖可塑造SVY-反應性T細胞受體庫,影響T細胞反應,繼而影響表達模式新抗原的腫瘤生長。該研究闡明瞭共生細菌可通過交叉反應刺激抗腫瘤免疫反應,並揭示了細菌抗原如何影響T細胞環境的機制。(@Lexi)

【原文信息】

Commensal bacteria stimulate antitumor responses via T cell cross-reactivity

2020-04-23, doi: 10.1172/jci.insight.135597

Nature:胰腺癌細胞通過自噬進行免疫逃逸

Nature——[43.07]

① 主要組織相容性複合體I類(MHC-I)分子在胰腺導管腺癌(PDAC)細胞表面的表達降低,而在自噬體和溶酶體中表現出明顯的定位;② 抑制自噬可恢復細胞表面MHC-I水平,提高細胞抗原遞呈能力,提高抗腫瘤T細胞免疫應答,抑制腫瘤生長;③ 清除CD8+T細胞或降低細胞表面MHC-I水平可逆轉抑制自噬產生的抗腫瘤效應;④ 通過遺傳學或藥理學(氯喹)方式抑制自噬,配合雙重免疫檢查點阻斷(ICB)治療(抗PD-1和抗CTLA-4抗體),可增強抗腫瘤免疫反應。

【主編評語】

免疫逃避是癌症治療的主要障礙,常見的逃避機制包括主要組織相容性複合體I類(MHC-I)分子的突變或雜合性缺失,從而導致抗原呈遞受損,這也與免疫檢查點阻斷(ICB)治療的耐藥性有關。然而,在對包括ICB在內的多數治療方法表現出耐藥性的胰腺導管腺癌(PDAC)中,儘管MHC-I表達下調,但卻很少發現導致MHC-I丟失的突變。最新發表在Nature的研究發現,PDAC細胞通過自噬途徑降低主要組織相容性複合體I類(MHC-I)分子的表達,阻礙PDAC細胞抗原遞呈能力。而抑制自噬可通過恢復細胞表面MHC-I水平而提高細胞抗原遞呈能力,抑制腫瘤生長。此外,抑制自噬還可敏化ICB(抗PD-1和抗CTLA-4抗體)治療。(@Lexi)

【原文信息】

Autophagy promotes immune evasion of pancreatic cancer by degrading MHC-I

2020-04-22, doi: 10.1038/s41586-020-2229-5

Nature:間充質微環境調控大腸癌發生

Nature——[43.07]

① 發現腸間質中一群表達環氧酶2(Ptgs2)的成纖維細胞,可將花生四烯酸加工成高度不穩定的前列腺素E2(PGE2);② 成纖維細胞中敲除Ptgs2抑制腫瘤發生;③ PGE2促進Sca-1+幹細胞增殖,Hippo通路效應蛋白Yap驅動再生/致瘤程序;④ Yap對Sca-1+細胞擴增和腫瘤早期發生是必需的,並可定位於小鼠和人腺瘤細胞核中;⑤ PGE2通過受體Ptger4促進Yap去磷酸化、核移位和轉錄;⑥ 上皮細胞敲除Ptger4導致幹細胞再生重編程,抑制Sca-1+細胞擴增和散發腫瘤發生。

【主編評語】

腸癌的發生是一個概率性的過程,它取決於隱窩中突變上皮幹細胞和正常上皮幹細胞之間的競爭。腸道幹細胞與多變且特徵尚不明確的間充質細胞網絡密切相關。 然而,突變幹細胞的生理間充質微環境是否影響腫瘤的發生仍不清楚。最新發表在Nature的研究表明,結直腸癌(CRC)的發生是由間充質生態位調控,並揭示其調控機制,即一群罕見的表達Ptgs2的纖維母細胞通過可給藥的PGE2-Ptger4-Yap信號軸對致瘤幹細胞進行旁分泌控制。(@Lexi)

【原文信息】

Paracrine orchestration of intestinal tumorigenesis by a mesenchymal niche

2020-04-01, doi: 10.1038/s41586-020-2166-3

國內團隊:繪製人類大腸癌淋巴轉移圖譜

Nature Communications——[11.878]

① 納入10位結直腸癌(CRC)患者,分析其94個腫瘤樣本的基因組景觀,包括原發灶、淋巴結轉移(LNMs)和肝轉移(LMs);② 原發瘤和轉移瘤共享部分體細胞突變,且共享的新抗原比例遠高於轉移灶特有的新抗原比例;③ 通過將LNMs分為腸周、中間和中心亞群,描繪了一個高分辨率的淋巴轉移圖譜;④ 在已檢測到的61條轉移途徑中,62.3%來自腫瘤原發灶,36.1%來自LNMs,1.6%來自肝轉移;⑤ 在5位患者中,發現有6個LNMs重新定植於2個或以上的LNMs。

【主編評語】

淋巴轉移與結直腸癌(CRC)的復發和生存率降低密切相關,腫瘤細胞如何在淋巴網絡中擴散,在很大程度上是未知的。來自中國醫學科學院&北京協和醫學院的Haizeng Zhang和來自北京大學的白凡研究團隊合作在Nature Communications發表最新研究,分析來自10位CRC患者的原發灶、淋巴結轉移(LNMs)和肝轉移(LMs)腫瘤樣本的基因組景觀,總結了CRC轉移的3種不同模式,並表明腫瘤細胞在淋巴網絡內的跳躍擴散是常見的。該研究揭示了CRC複雜的轉移模式,具有重要的臨床意義。(@Lexi)

【原文信息】

Mapping the spreading routes of lymphatic metastases in human colorectal cancer

2020-04-24, doi: 10.1038/s41467-020-15886-6

Nature子刊:抗氧化劑或可用於治療結腸炎相關結直腸癌

Nature Communications——[11.878]

① 用大腸桿菌NC101、產腸毒素脆弱擬桿菌、幽門螺桿菌或硫酸葡聚糖鈉感染IL10-/-小鼠,引起持續的炎症可誘發8-羥基鳥嘌呤(8-oxoG)DNA損傷;② 抗氧化劑(VitC或N-乙酰半胱氨酸)或iNOS抑制劑可減少DNA損傷和腫瘤發生;③ 在林奇綜合徵(錯配修復缺陷)模型中,菌群產生丁酸可誘導ROS、8-oxoG損傷和雙鏈DNA斷裂,該模型中,抗氧化劑可減少DNA損傷但不減少腫瘤發生;④ IBD患者或可使用抗氧化劑或iNOS抑制劑來減輕氧化DNA損傷。

【主編評語】

慢性炎症可以誘導多種腫瘤的發生。其中,炎症性腸病(IBD)是引發結腸炎相關結直腸癌的最主要風險因素之一,但炎症誘導結腸癌發生的遺傳損傷機制尚不清楚。《Nature Communications》近期發表的一項研究表明,由腸道菌群誘導的氧化性DNA損傷是導致炎症性結直腸癌的遺傳因素,而抗氧化劑則可抑制這種損傷。該研究為IBD的治療提供了理論指導。(@EADGBE)

【原文信息】

Limiting oxidative DNA damage reduces microbe-induced colitis-associated colorectal cancer

2020-04-14, doi: 10.1038/s41467-020-15549-6

Cell子刊:利用CRISPR-Cas9文庫鑑定抑癌基因

Cell Stem Cell——[21.464]

① 設計了一個使用CRISPR-Cas9文庫對人結腸類器官進行基因篩選的平臺;② 在異源細胞系中進行預篩選可獲得範圍更小、更高效的gRNA文庫;③ 類器官移植實驗證明,利用該篩選平臺可在體內進行無偏見的抑癌基因篩選;④ 與二維(2D)癌細胞系相比,gRNA在類器官中的功能較難預測;⑤ 將每個gRNA與獨特的分子標識符(UMI)配對,建立CRISPR-UMI文庫進行克隆追蹤,以調整篩選過程中的克隆漂移。

【主編評語】

結直腸癌(CRC)患者間具有顯著的遺傳和表型異質性,為促進高通量基因檢測和腫瘤驅動因子的功能鑑定,最新發表在Cell Stem Cell的研究開發了一項在人結腸癌類器官中使用合併CRISPR-Cas9庫的篩選平臺,可在體內外鑑定抑癌基因。該平臺與獨特的分子標識符(UMI)配對建立CRISPR-UMI文庫,可在克隆水平上進行表型研究。(@Lexi)

【原文信息】

Pooled In Vitro and In Vivo CRISPR-Cas9 Screening Identifies Tumor Suppressors in Human Colon Organoids

2020-04-28, doi: 10.1016/j.stem.2020.04.003

抗生素聯合JNK抑制劑治療腸道腫瘤

PNAS——[9.58]

① 腸道菌群促進骨形態發生蛋白(BMP)引起的腫瘤發生,敲低BMP通路建立果蠅腸道腫瘤(IT)模型;② IT破壞腸道微生態,導致載菌量增加、多樣性降低、醋酸桿菌增多;③ IT破壞腸屏障,腸道緊密連接蛋白Dlg和FasIII表達降低,激活免疫系統,破壞微生態,腸道縮短;④ 腫瘤和瘤旁組織JNK/Mmp2通路異常激活,損傷腸屏障,破壞微生態,促進腸幹細胞增殖和腫瘤生長;⑤ 抗生素聯合JNK通路抑制劑可有效抑制腫瘤生長,恢復腸道微生態,具有臨床參考意義。

【主編評語】

所有動物的腸上皮形成一個緊密的屏障,上皮細胞調節營養物質的吸收,增強免疫反應,防止全身性感染。最新發表在PNAS的研究通過敲低骨形態發生蛋白(BMP)建立果蠅腸道腫瘤模型,研究微生態平衡與腸道腫瘤的關係。該研究揭示了腸道腫瘤和微生物之間一個依賴於JNK通路的反饋放大回路,並強調了控制JNK信號活性水平以維持上皮屏障功能和宿主-微生物穩態的重要性。(@Lexi)

【原文信息】

JNK-dependent intestinal barrier failure disrupts host–microbe homeostasis during tumorigenesis

2020-04-10, doi: 10.1073/pnas.1913976117

發現新型胃腸道間質瘤抑制劑

Science Translational Medicine——[17.161]

① 發現一個KIT/血小板源性生長因子α(PDGFRα)選擇性抑制劑AZD3229用於治療胃腸道間質瘤(GIST);② 抑制GIST中KIT原始突變時,AZD3229比一線抑制劑伊馬替尼更有效,並具有更廣泛的活性;③ AZD3229可抑制使伊馬替尼耐藥的KIT APT結合位點的次級突變,以及使伊馬替尼和舒尼替尼耐藥的KIT A環突變;④ AZD3229可抑制GIST中常見的PDGFRα活化突變;⑤ AZD3229不影響血管內皮生長因子受體2(VEGFR2)活性,在有效劑量內不會改變大鼠血壓。

【主編評語】

胃腸道間質瘤(GIST)是最常見的人類肉瘤,由KIT或血小板源性生長因子α(PDGFRα)突變驅動。一至三線的抑制劑(伊馬替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼)雖帶來GIST的治療革命,但各有其缺點,目前仍需要開發對KIT/PDGFRα突變具有顯著抑制作用且耐藥性良好的藥物。最新發表在Science Translational Medicine的研究發現一個對KIT/PDGFRα突變抑制性良好的抑制劑AZD3229。AZD3229可克服伊馬替尼和舒尼替尼的耐藥缺點,且對血管內皮生長因子受體2(VEGFR2)活性沒有影響。AZD3229有潛力成為抑制KIT/PDGFRα突變的一流抑制劑。(@Lexi)

【原文信息】

Discovery and pharmacological characterization of AZD3229, a potent KIT/PDGFRα inhibitor for treatment of gastrointestinal stromal tumors

2020-04-29, doi: 10.1126/scitranslmed.aaz2481

感謝本期日報的創作者:this little piggy,王文東,Lexi,愛的抉擇,楸楸,Zhonghua

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