公元1453年，奧斯曼帝國攻陷君士坦丁堡並遷都於此，改名伊斯坦布爾。這場勝利鞏固了奧斯曼帝國在黑海及東地中海的霸主地位，蘇丹穆罕默德二世自稱是“兩海的主人”。將奧斯曼帝國的勢力擴展到整個地中海，成為之後歷任蘇丹的最大心願。而西地中海由西班牙國王統治，雙方數十年衝突不斷。
蘇萊曼一世
公元1521年，穆罕默德二世的曾孫蘇萊曼繼位，這是一位文治武功都極為出色的奧斯曼蘇丹，帝國在他的治理下政治、經濟、軍事和文化等諸多方面都進入極盛時期，被譽為蘇萊曼大帝。1522年，新繼位的蘇萊曼決定用一場戰爭的勝利鞏固自己的地位，他選擇了效忠羅馬教皇的羅得島作為目標。
羅得島
羅得島位於愛琴海和地中海的交界處，是基督教在地中海東部最重要的哨站。1522年6月至10月，蘇萊曼率領數萬士兵對羅得島發起多輪圍攻。雖然聖約翰騎士團憑藉羅得島的堅固城防竭力抵抗，但在內無糧草外無援兵的情況下，越來越難以支撐。1523年初，蘇萊曼允許剩下的騎士團帶著財產和武器體面的離開。羅得島圍攻戰落下帷幕，但奧斯曼帝國和新興的西班牙王國之間的地中海爭霸戰從此開啟。
這一時期的西班牙不僅控制著意大利各城邦，還源源不斷的從南美新大陸運回大量的黃金充實國庫。隨著西班牙國王查理四世被授予神聖羅馬帝國皇帝頭銜，西班牙在基督教的影響力達到了頂峰。
巴巴羅薩 海雷丁
查理五世
16世紀20年代，一名叫赫茲爾· 雷斯的北非海盜求見蘇萊曼。他的哥哥被西班牙殺死，他希望奧斯曼蘇丹支持他對西班牙復仇。蘇萊曼非常開心，賞賜給他大批軍備及2000近衛軍，並給他賜名為海雷丁。一代傳奇海盜巴巴羅薩· 海雷丁從此登上歷史舞臺。海雷丁席捲地中海沿岸，所過村鎮，財物被洗劫一空，平民被擄為奴隸。而西班牙國王沒有徹底解決海盜的戰略，只能頭痛醫頭腳痛醫腳。1529年夏天，西班牙國王查理五世前往羅馬加冕為神聖羅馬帝國皇帝。海雷丁大敗為查理五世護航的西班牙艦隊，俘獲9艘重型帆船，西班牙艦隊司令被海雷丁進獻給奧斯曼蘇丹。1538年，巴巴羅薩在普雷韋扎海戰中以少勝多，一舉擊潰神聖同盟的聯合艦隊，取得了一場奧斯曼帝國史上前無古人後無來者的海戰勝利。1541年，查理五世圍攻巴巴羅薩的重要據點阿爾及爾時再次慘敗，這次西班牙損失了140艘帆船、15艘槳帆船，8000名士兵和300名西班牙貴族，阿爾及爾的奴隸市場充斥著數量巨大的西班牙俘虜。
1559年，西班牙國王菲利普二世進攻突尼斯傑爾巴島又一次慘敗，整整一代西班牙海軍精銳被葬送。16世紀中葉前後，奧斯曼海軍達到巔峰，掌控整個地中海似乎指日可待。
1564年，馬耳他島上的基督教海盜截獲一艘奧斯曼帆船，船上有奧斯曼帝國的開羅總督。10月，蘇萊曼決定以此為藉口進攻馬耳他島。如果奧斯曼佔領馬耳他島，就可以肆無忌憚的襲擊意大利海岸，甚至威脅基督教聖地羅馬。如果西班牙控制馬耳他島，就可以將奧斯曼的海上力量壓縮至東地中海。
奧斯曼在蘇丹的命令下開始集結物資、打造戰船。1565年5月，奧斯曼165艘槳帆船和無數帆船組成的艦隊，載著3萬士兵抵達馬耳他東南海面。而此時，基督世界的救援力量還在艱難集結。
登陸的奧斯曼軍隊計劃4天攻克島上的制高點聖艾爾摩堡。聖艾爾摩堡的6000守軍死戰26天，彈盡糧絕。最後奧斯曼軍隊攻克這一制高點，但熟知馬耳他地形的指揮官圖爾古特陣亡，且西班牙利用這段時間派出了一萬名士兵支援島上。經過四個月的鏖戰，奧斯曼人最終未能佔領馬耳他島。
1570年奧斯曼轉而攻擊威尼斯殖民地塞浦路斯。這一次，奧斯曼人沒有浪費時間，僅用兩個小時就擊破塞浦路斯首府尼科西亞的防禦，得知消息的西班牙援兵還未登陸就匆匆撤退了。此時的塞浦路斯除了東海岸港口法瑪古斯塔外，全部被奧斯曼佔領。
1571年3月，奧斯曼軍隊再次登陸塞浦路斯，目標法瑪古斯塔。至8月1日，遲遲得不到增援的法瑪古斯塔投降了，但奧斯曼人還是殺光了城內守軍，侮辱了他們的屍體。
唐胡安
而剛剛啟航沒幾天的基督教艦隊，在總司令唐胡安的帶領下駛向塞浦路斯。唐胡安是西班牙國王的異母弟弟，年輕氣盛、有勇有謀。當法瑪古斯塔陷落的消息傳來，整個艦隊被複仇的情緒感染，唐胡安趁機說服將領們主動尋找敵軍決戰。
勒班陀海戰
很快，他們得知奧斯曼艦隊打算在勒班陀過冬，基督教艦隊隨即開拔至勒班陀外海。雙方近500艘大型槳帆船和無數帆船在科林斯灣擺開陣勢。奧斯曼艦隊數量稍多且機動性強，但仍然無法抵擋火力佔優的歐洲聯盟艦隊，激戰四小時後，奧斯曼艦隊崩潰了，25000名奧斯曼士兵的血染紅了海水。
勒班陀海戰，終結了奧斯曼稱雄地中海的野心，之後它將目光轉向波斯和東歐。
