韁核是一個古老的大腦結構,幾乎在所有脊椎動物物種中都是保守的。
攻擊性行為是多種神經精神疾病(如自閉症譜系障礙、注意障礙性多動症、人格障礙等)具有的特徵,會對患者、患者家庭及公眾產生各種負面影響。在人及動物上的研究表明,腦的獎賞迴路與攻擊性有關,在具有攻擊性行為的個體,對低社會等級目標的支配欲正在加強。之前少量的研究提示LHb是攻擊性社交行為的潛在調控器。LHb主要是穀氨酸能神經元,LHb是否存在GABA能神經元一直飽受爭議。LHbM中有一小部分神經元表達GAD2(GlutamicAcid Decarboxylase 2)和GAT1(GABA Transporter 1),但它們是否表達VGAT (Vesicular GABA Transporter)存在爭議,因此也並不清楚這群GABA能神經元能否正常發揮功能。
來自美國伊坎醫學院納什家族神經科學系的Scott J. Russo研究組在Nature Neuroscience發表了題目為Orexin signaling in GABAergic lateral habenulaneurons modulates aggressive behavior in male mice的文章,為我們詳細解析了LHb在攻擊行為中的核心作用。
該研究通過對LHb腦區進行染色分析,確定了確實是小部分神經元表達GAD2(18%)。作者通過3天經典的入侵者實驗把雄性CD1鼠分成了兩類:高度攻擊性(highly aggressive, AGG)和無攻擊性(non-aggressive, NON)。並在第3天行為學後30min處死小鼠,取腦片進行c-fos染色分析,發現AGG組總神經元的Fos陽性率及Vglut2+ Fos陽性率比NON組低,然而GAD2+ 陽性率比NON組高。確定了LHb GAD2+神經元在攻擊行為中的重要作用。
作者進一步通過光纖記錄神經元活動,通過在GAD2-Cre鼠的LHb注射AAV-Flex-GCaMP6病毒。
緊接著,作者發現LHb GAD2+神經元有大量的OxR2(orexin receptor 2),通過電生理實驗發現,給予Orexin-A後,GAD2+神經元的放電頻率增加,洗去Orexin-A後其放電率恢復正常。再通過qPCR實驗,作者發現第3天入侵者實驗後的AGG鼠LHb OxR2 mRNA表達顯著增加。證實了在攻擊行為中LHb OxR2介導了GAD2+神經元活動的增加。
最後,
總之,該文詳細闡述了雄性小鼠LH食慾肽神經元通過OxR2激活了一小群LHb GAD2神經元,促進雄性小鼠間攻擊性行為和攻擊性的條件性位置偏好。此外,LHb GAD2神經元被抑制,整體上抑制了LHb的活性。這些結果表明,食慾肽系統對調控雄性小鼠間的攻擊行為很重要,併為LHb局部抑制微環路提供了證據。
啟發與問題:
1.本文對目前公認的LHb微環路(即純粹的興奮性)模型提出了質疑,並證實了LHb GAD2新的抑制性神經元的調控作用。
2.LHb GAD2神經元是否釋放除GABA以外的神經肽或其他神經遞質?
3.值得注意的是,我們沒有發現GAD2神經元刺激引起LHb主要神經元興奮性電流的證據,但這並不排除其餘的信息物質從這些神經元釋放的可能性。事實上,最近一項對LHb神經元進行單細胞測序的研究發現,表達GAD2的細胞也可能表達編碼神經肽前體的轉錄本,如垂體腺苷酸環化酶激活多肽和腦啡肽。未來的研究應該致力於驗證GAD2和這些神經肽前體的共表達。
4.LHb GAD2神經元是否對LHb投射神經元有廣泛的抑制調控,或者是否存在投射特異性連接。值得注意的是,LHb的兩個主要輸出下游,即DRN和VTA,關於攻擊行為的研究在之前都有涉及,但這些目標腦區在調控攻擊動機方面的作用,仍然知之甚少。未來的研究應該嘗試繪製LHb GAD2神經元的內、外靶點,這些靶點對調節攻擊行為很重要。
5.
6.總的來說,本文是個開拓性的研究,對專注於LHb研究的課題組是個極大的借鑑。
參考消息:
https://www.nature.com/articles/s41593-020-0617-7