Cyrneines A−E和glaucopine C是一類新型的cyathane二萜亞科，其具有相同的5-6-7稠合三環核心骨架，且環連接處擁有兩個季碳手性中心（Figure 1）。由於它們較高的氧化態以及多個立體中心使得此類二萜的合成更具挑戰性。另一方面，生物學評估顯示該亞家族次要的結構差異會對其生物活性有著顯著影響。分子活性評估表明cyrneine A（
1）和B（2）能夠顯著誘導PC12細胞的神經突生長並以濃度依賴性方式在1321N1細胞中表達NGF。由於其獨特的結構，潛在的生物活性，近日，中科院長春應化所韓福社課題組簡潔高效地實現了cyrneine A更步驟經濟的合成以及cyrneine B（2）和glaucopine C（3）的首次全合成。相關文章發表在Nat.Commun.上，（DOI：10.1038/s41467-018-04480-6）
逆合成分析（Figure 2所示）：作者設想5-6-7三環核心骨架A可以作為發散性合成的高級中間體。合成Cyrneine A（1）和中間體B的關鍵挑戰是在A中C14位羰基的β面選擇性還原。Glaucopine C（3）和Cyrineine B（2）由化合物C經C4位1,3-質子遷移和γ-氧化生成，中間體A可經5-6-6三環D擴環得到，C6位季碳手性中心可經三環酮E中Brich還原甲基化反應構建，關鍵三環體系F的構建可以由醛G的分子內傅克反應實現，其將由多取代未活化乙烯基三氟甲磺酸酯H的Suzuki-Miyaura交叉偶聯合成，H可簡化為五元環酮I，其可由2,2-二取代的1,3-環戊二酮發生不對稱還原製備。
合成cyrneine A的路線從環戊烯基三氟甲磺酸酯15a的不對稱合成開始（Figure 3）。簡單易得的2-甲基1,3-環戊二酮7與烯丙基溴8或9進行烯丙基化並以較高收率分別得到2,2-二取代的環戊二酮10和11。利用麵包酵母酶不對稱還原二酮11，反應能以高達99% ee值，25:1的dr比得到非對映異構體12。接著在Mitsunobu條件下順利將12中α-羥基的構型翻轉，得到目標β-羥基中間體13。其中β-羥基經TBS保護，隨後用iPrI進行鹼介導的異丙基化以兩步80%收率形成酮14。隨後用LiHMDS和PhNTf2處理14得到烯醇三氟甲磺酸酯15a。
空間擁擠的非活化烯醇化底物的Suzuki-Miyaura偶聯反應相對較少，作者經一系列條件篩選對三氟甲磺酸酯15a與16a的偶聯反應進行了初步探索（Table 1），結果發現大部分反應效率較低並僅以低收率得到偶聯產物17a（entries 1−6）。令人高興的是，作者發現環鈀18對連有大位阻TBS保護基的底物15a顯示出高催化活性，反應在室溫下能以定量產率獲得偶聯產物17a。重要的是，該反應可以同樣收率擴大到數克級規模。
得到大量的17a後，作者繼續探索了5-6-6三環體系23的構建（Figure 4）。17a中雙鍵經氧化裂解生成醛19。用EtMgBr處理19生成酚鎂鹽。Mg（II）離子可以充當路易斯酸與醛配位，通過螯合控制形成中間體20。因此，傅克反應僅在酚羥基的鄰位進行，得到三環產物21。在酚羥基原位選擇性甲基化得到單一區域異構體三環醇22，收率為64-72%。三環醇22經PCC氧化順利地得到相應的酮23。
接下來，作者繼續向前探索以合成cyrneine A（1）。作者試圖經Brich還原的甲基化反應在化合物23的C6位引入甲基（Figure 5）。經過仔細地篩選和條件優化後，作者發現根據Narisada和Gibbard早期報道的方法可以成功插入角甲基，並能克級規模地得到單一非對映異構體產物24，收率為72-75%。其優異的立體選擇性大概歸因於C9位甲基的空間位阻促使TS-1陰離子對MeI的親核攻擊從位阻較小的si-面進行（如mode I與mode II所示）。考察大量條件後，作者發現24與氨基脲25反應得到縮氨基脲，隨後在二甲苯中用KOtAm處理即能得到產物26和脫甲硅基27，27再硅基化可進一步轉化為26。26中乙烯基醚水解產生酮28，由於其在空氣中容易氧化，因此其不經純化就進行了擴環反應。酮
28經酰化，隨後一鍋法鋅-卡賓擴環，碘促進的消除反應，共兩步反應即可生成29，收率為73%。最後，七元環29經脫TBS保護，還原酮和酯以及選擇性氧化烯丙基伯醇以三步58%的收率實現cyrneine A（1）的全合成。值得注意的是，C14酮的還原高度立體選擇性地得到β-OH產物。
成功合成cyrneine A後，作者繼續完成了cyrneine B（2）和Glaucopine C（3）的全合成（Figure 6）。基於逆合成設計，中間體
29經四步常規轉化生成β,γ-烯酮30。經優化反應順序和條件，作者發現在NaOMe的作用下，30經1,3-質子轉移並同時脫乙酰基保護能順利得到熱力學優選的烯酮31，且C4位β-H為單一立體異構體。其優異的立體選擇性可能原因為TS-2的re-面和si-面之間空間位阻的差異。因此，烯醇化物陰離子更傾向於從較不飽和的si-面接近親電子試劑而不是位阻較大的re面（即，mode III和IV）。隨後，烯丙基伯醇經選擇性氧化生成GlaucopineC（3）。30可經鹼介導的質子轉移和γ-C-H氧化串聯反應引入C4位β-羥基。通過條件篩選，作者發現在O2氛圍下，將溫度降至-78 ℃， LiHMDS作鹼處理30可以58%的收率得到32。最後，脫去乙酰基，隨後選擇性氧化烯丙醇形成cyrneine B（2）。
總結：韓福社課題組發展了一條高效的合成路線，通過其可步驟經濟的合成Cyrneine A（共 20步）並首次實現了Cyrneine B（共24步）和Glaucopine C（共23步）的全合成。該合成的特點為多取代未活化乙烯基三氟甲磺酸酯的高效Suzuki偶聯，Mg（II）介導的Friedel-Crafts環化，Birch還原甲基化和鋅卡賓介導的擴環等反應的應用。
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