Nature：告別腦癌！新型T細胞突破血腦屏障，成功歸巢腦腫瘤！

8月25日，美國共和黨重量級人物、亞利桑那州資深參議員麥凱恩因腦癌去世，這種惡性腫瘤的可怕再次受到世界矚目。人們普遍認為，一旦患上腦癌，無異於被宣判了死刑，也亟待知曉，對腦癌我們是否真的束手無策？近日，由貝勒醫學院領導的多機構國際團隊在著名學術期刊《Nature》上發表的一篇文章指出，他們通過重新設計T細胞，成功讓T細胞突破了血腦屏障，實現其在腦腫瘤的歸巢！也就是說，腦癌的免疫治療不再是天方夜譚，我們有望徹底告別腦癌！

為什麼我們對腦癌如此戰戰兢兢呢？大腦的珍貴性不言而喻，同時其也十分脆弱，因此，重重保護無可避免，而血腦屏障就是阻止某些物質（多半是有害的）由血液進入腦組織的一道堅固的城牆，它能有效使腦組織少受甚至不受循環血液中有害物質的損害，從而保持腦組織內環境的基本穩定。

正常情況下這當然是好事，但是，當腦組織自己發生了癌變，這道防護網就成了催命符！因為血腦屏障會將治療腫瘤的物質也列為“拒絕來往人士”！導致一系列治療只是做無用功！而腦癌組織卻可以肆意生長！想治療腦癌，首要問題就是讓治療物質突破血腦屏障。

當然，血腦屏障如此重要，不可輕易破壞，否則容易得不償失，所以，研究人員只能試圖增強治療物質突破血腦屏障的能力。這談何容易？是藥三分毒，治療藥物對血腦屏障的破壞難以避免，而且往往容易引起治療性中毒，只能另尋他途。近年來免疫治療的發展讓研究人員眼前一亮。

是的，又是CAR-T。一直以來，CAR-T在實體瘤治療中的療效始終沒有保證，尤其對位於組織結構複雜的腦部，又有血腦屏障這個攔路虎的腦癌更是捉襟見肘。但是，

“叛變”後血腦屏障的粘附分子表達

不對，血腦屏障不是可以選擇性透過細胞、物質嗎？為什麼將救命的T細胞拒之門外呢？其實，正常情況下，T細胞是可以通過血腦屏障的。血腦屏障內皮表面有幾種特殊的粘附分子—ALCAM、ICAM-1和VCAM-1，ALCAM可與T細胞結合並將其鬆散地束縛在內皮上，而後ICAM-1與VCAM-1會藉機僅僅抓住T細胞，將其“拽過”血腦屏障。

然而，當腦組織癌變後，血腦屏障也跟著“叛變”了！這時候的內皮細胞上ALCAM還在，但是ICAM-1水平下降，VCAM-1失去了蹤跡！因此，T細胞只能鬆散地徘徊在血腦屏障外，卻不得其門而入！

修飾CD6蛋白後的新型CAR-T細胞成功歸巢腦癌組織

即使腦癌的血腦屏障“叛變”了，卻還是要留下這個屏障！不能破壞！再扎心也不能！否則整個腦組織都保不住！無奈之下，研究人員只能轉而改造T細胞。“叛變”後的血腦屏障只剩下ALCAM和少量的ICAM-1，所幸這倆還是有能力“拉住”T細胞的。

研究人員對T細胞表面的CD6蛋白進行了修飾，並配合了嵌合抗原受體（CAR），成功使T細胞與ALCAM的結合能力大大增強！同時，這些CAR-T細胞還對低濃度的ICAM-1有極高的敏感性！也就是說，僅憑ALCAM和少量的ICAM-1，就可以將這些CAR-T細胞“拽過”血腦屏障，讓T細胞成功在腦癌組織歸巢！

修飾CD6蛋白後的新型CAR-T細胞具有極強的抗腫瘤活性

為了驗證這種新型CAR-T細胞是否真有奇效，研究人員們在患有人膠質母細胞瘤的小鼠中進行了分組實驗，結果顯示新型CAR-T細胞腫瘤明顯縮小，顯著延長了小鼠的生存期，而普通CAR-T細胞治療的小鼠療效幾近於無，也就是說，相較於普通CAR-T療法，

如此振奮人心的結果肯定不會僅侷限於動物實驗，目前研究人員正致力於用更多的實驗數據證實這項成果，使其儘快進入臨床研究。當然，破解T細胞歸巢難題不僅僅有利於腦癌研究，還可以將這些經驗與其他實體瘤的免疫治療融會貫通，這對實體瘤治療的發展無異於是一大福音。我們期待重磅成果早日現世。

A homing system targets therapeutic T cells to brain cancer

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