文丨生薑姜 一節生薑
“尼拉帕利說：這窗開得不夠大，來，我再給你開大點！”
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即便沒聽說過BRCA，大家也許聽說過安吉麗娜·茱莉。
安吉麗娜是美國好萊塢影星，在2000年就憑著電影《移魂女郎》獲得了第72屆奧斯卡金像獎最佳女配角獎。根據2018福布斯全球女星收入排行榜，安吉麗娜以2800萬美元排名第二。當然，這個收入應該統計的是公開的合同，有大小合同、陰陽合同的應該不在統計之列。
總之，安吉麗娜可以說是相當的有名。在2013年，這個好萊塢的性感女星做了一件轟動一時的事：雙側乳房切除。
幹出這件事情，安吉麗娜不是一時衝動，也不是為了拍電影，而是為了預防乳腺癌！請注意，這裡重點不是手術，而是預防！安吉麗娜並沒有被診斷出有乳腺癌，她做這手術只是為了預防！
她身上一個叫BRCA1的基因發生了突變，這基因原本是一個防癌基因，如果發生了突變，攜帶者一生之中就有高達80%的可能性會得乳腺癌。不只是安吉麗娜攜帶這個基因突變，她的家族裡也有乳腺癌的病史，經過認真考慮，她決定選擇通過做手術來預防乳腺癌的發病。
當然，安吉麗娜也不傻，她知道做這手術也不會影響她的事業線。 這個手術雖然叫乳房切除，但她主要切除的是乳腺，保留了乳頭、乳暈、皮膚、和胸壁肌肉，這樣可以在術後進行乳房再造。
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人體裡除了BRCA1，還有BRCA2，這兩個基因都是防癌基因。任何一個基因發生突變，主人就會增加癌症的風險。一開始，科學家只是把這兩個基因和乳腺癌聯繫起來，BRCA名字裡的BR 和CA 分別代表“乳房”和“癌”，但是後來發現，這倆基因的突變，不僅僅跟乳腺癌有關，跟卵巢癌甚至前列腺癌的發病有相關性，簡直是男女通吃。
BRCA基因突變致癌的風險，跟BRCA的功能有關。正常的BRCA編碼出來的蛋白，乾的是基因修復的功能，如果細胞內基因發生了錯誤，BRCA蛋白就會出手進行修復，避免因為細胞內因為累積太多的基因突變而癌變。而對於基因突變後產生的BRCA蛋白來說，基因修復的功能減弱了，細胞癌變的風險自然增大。
所以，誰要帶有BRCA的基因突變，可以說是很倒黴了！
但是，在2014年，這個事情出現了反轉！
在這一年，美國食藥監局（FDA）批准了一個藥：奧拉帕利（olaparib），適應症是有BRCA基因突變的晚期卵巢癌，患者在幾輪化療之後如果病情發生惡變，就可以上這個藥。
聽說過靶向治療的人，對這個新藥的適應症可能不會覺得有什麼奇怪，畢竟基因突變也是靶向藥的一種標配。這事情的奇怪之處，是奧拉帕利這個藥的作用靶點，根本是另外一個叫做PARP的蛋白。PARP正常的功能也是基因修復，而奧拉帕利就是抑制這種基因修復的功能，讓癌細胞在生長繁殖中產生大量的基因錯誤，錯到不可救藥，導致癌細胞奔潰死亡。
但是，在研究中卻發現，這個奧拉帕利殺死癌細胞的效果很有限，因為它好不容導致一點基因錯誤，就被細胞內其他修復突變的蛋白修復了！前面講過BRCA編碼的蛋白就是一個重要的基因修復蛋白，所以只有在BRCA發生突變的癌細胞中，由於BRCA蛋白不能行使正常的功能，奧拉帕利殺死癌細胞的效果就大大增加了！[1]
本來帶有BRCA突變是一個很倒黴的事，如今卻因此獲得了使用新藥治療的機會，這讓那些沒有突變的患者滿滿的羨慕嫉妒恨！
這正驗了那句話：上天關上一道門，也會給你打開一扇窗！
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但是這窗還是太小了。
首先，只有晚期患者才能使用奧拉帕利，而且必須是化療治療無效之後。最關鍵的，是隻有BRCA突變患者才能用，而這隻佔卵巢癌患者的一小部分患者。BRCA突變檢查結果表明，75%的卵巢癌患者都沒有突變，只有22%的患者能確診出突變。
對這個結果，搞腫瘤藥物研發的“藥神”們是不滿意的！到底早期的患者能不能用藥？沒有BRCA突變的患者，真的一點效果都沒有？對於這些問題，只有進行更進一步的臨床試驗才能知道答案。
當然，PRAP抑制藥物不只有奧拉帕利。這個時候，輪到“尼拉帕利”（Niraparib）登場了。
搞出尼拉帕利這個新藥的，不是原研奧拉帕利的公司，是一個叫TESARO的小公司，在2016年僱員還不到300人。不過，尼拉帕利是TESARO從默沙東接手過來的。順便說一句，藥物研發有專利保護，也有競爭，只要良性競爭存在，專利保護就不能扼殺創新。恰恰相反，因為專利保護，仿製和山寨都不是真正的藥物研發選項，很多公司的“藥神”們都在摩拳擦掌搞自己的新藥。
2017年，尼拉帕利獲得了美國FDA的上市批准，用於複發性上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌女性患者的維持治療。這聽上去沒有什麼驚奇之處，但卻是典型的“越簡單越神奇”。
從被批准的適應症看出，尼拉帕利是“維持治療”，就是患者之前在接受鉑類化療後，出現了完全緩解或部分緩解，這時候她們不需要等，不需要像以前一樣等到病情發生惡化之後才用新藥，可以馬上就使用尼拉帕利來預防病情惡化。維持治療基本等同於一線治療。
還有更重要的一點：在FDA批准的適應症中，沒有再提及適應症人群是BRCA突變者，意味著這新藥不再屬於少數人！
如果之前上天開了一個小窗，留給BRCA基因突變的患者，那尼拉帕利就是在說：你這窗不夠大，來，我再開大一點！
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尼拉帕利的治療效果到底如何？我們先來看一下關鍵性的III期臨床試驗，正是這個結果讓尼拉帕利獲得了FDA的上市批准 [2]：
在有BRCA基因突變的患者中，如果接受尼拉帕利治療，患者中位數無進展生存期達到21.0個月，幾乎是接受安慰治療患者的四倍（5.5個月），尼拉帕利把疾病發生進展或患者死亡的風險降低了74%；
在沒有BRCA基因突變的患者中，尼拉帕利治療後患者中位數無進展生存期是9.3個月，安慰治療患者是3.9個月，獲益也很明顯，尼拉帕利也把疾病發生進展或患者死亡的風險降低55%。
尼拉帕利治療中常見的比較嚴重的副作用，包括血小板減少、貧血和中性粒細胞減少，通常來說這些副作用都發生在服藥的前3個月，可以通過劑量調整得以控制。最新的研究發現，在劑量調整之後，長期服用尼拉帕利的安全性很好，很少出現毒副作用。
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卵巢癌是一種常見的婦科癌症，中國每年約5萬多例婦女被診斷為卵巢癌。儘管在卵巢癌的治療中，鉑類化療的效果不錯，但依然有85％的患者會在兩年內出現復發，因而死亡率也很高。 目前美國總共有三個PARP抑制劑藥物獲得批准，除了奧拉帕利和尼拉帕利之外，還有盧卡帕利（rucaparib），但是除尼拉帕利之外的兩個藥，一開始都是用於有BRCA基因突變的患者的三線以上治療，後來雖然也獲得批准用於維持治療，且不再受BRCA突變限制，但是效果不如尼拉帕利，在臨床試驗中，安慰治療的無進展生存期都是5.4～5.5個月，奧拉帕利和盧卡帕利分別能提高到19.1個月和16.6個月，而尼拉帕利則能提高到21.0個月。
尼拉帕利不只效果最好，還有藥代動力學方面的優勢，每天只需要吃一次，而其他PARP抑制藥物都需要吃兩次。最新的研究發現，尼拉帕利在腫瘤和腦部能夠達到更高的濃度，在動物實驗中也看到很好的預防癌症腦轉移的效果。[3]
因為尼拉帕利有這些優勢，儘管它是第三個被批准的PARP抑制劑藥物，但是很快就坐上了卵巢癌治療的第一把交椅。在剛剛結束的第17屆國際婦科癌症學會雙年會議上，有一個針對卵巢癌實際治療狀況的統計數據表明，尼拉帕利在上市後一年之內，佔據了62%的PARP抑制劑藥物市場 [4]。
尼拉帕利那麼受歡迎，可是卻有一個壞消息：尼拉帕利只是一個美國的新藥，在中國還沒有上市。
喜劇結束於結婚，悲劇收場於死亡，這是文豪莎士比亞的寫作模式。作為科普文，我只是想說：只要活著，就有反轉的機會，就不會被壞消息收場。
我們可以用一個好消息來結束本文：中國的再鼎醫藥與TESARO公司達成了戰略合作協議，已經獲得尼拉帕利在中國的獨家研發和銷售權。尼拉帕利在中國的臨床試驗已經在展開，參加試驗的患者有免費用藥的機會。請點擊“閱讀原文”查看詳情。
參考文獻：
1. Fong, P.C.,et al., Inhibition of Poly(ADP-Ribose)Polymerase in Tumors from BRCA Mutation Carriers. New England Journal ofMedicine, 2009. 361(2): p. 123-134.
2. Sandhu,S.K., et al., The poly(ADP-ribose)polymerase inhibitor niraparib (MK4827) in BRCA mutation carriers and patientswith sporadic cancer: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet Oncol, 2013. 14(9): p. 882-92.
3. 腫瘤資訊, PARP抑制劑研究進展知多少？中外專家為您現場解讀！. 2018.
4. Randall,L.M., et al., A Retrospective Analysis ofReal-World Tumor BRCA (tBRCA) Testing Trends in Ovarian Cancer (OC) Before andAfter PARP Inhibitor Approvals. IGCS, 2018.
（作者：張洪濤，筆名“一節生薑”。賓夕法尼亞大學醫學院病理及實驗醫藥系研究副教授，研究領域：癌症的靶向治療以及免疫治療。著有科普讀物：《吃什麼呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以談最前沿的醫學研究，也可以講最通俗的故事。）
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