英國科學家Gregory Winter憑噬菌體展示技術獲化學諾獎，以該技術研發的阿達木單抗，連續六年獲全球藥品銷售額冠軍，2016年超千億。
10月3日，2018年的諾貝爾化學獎揭曉。來自美國、英國的三位獲得者受到生化進化的啟發，使用相同的原理來開發解決人類化學問題的蛋白質。
其中，英國科學家Gregory Winter使用“噬菌體展示技術”進行抗體的定向進化，而第一個基於這種方法研發出的藥物即大名鼎鼎的阿達木單抗（adalimumab），也即蟬聯了六年全球“藥王”修美樂（Humira）。
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用免疫手段來治免疫病
修美樂（阿達木單抗注射液）是全球首個獲批上市的全人源抗腫瘤壞死因子單克隆抗體，2002年在美國最早獲批上市。作為免疫類藥物，目前修美樂在全球獲批的適應症多達14個，在超過96個國家或地區銷售。
阿達木單抗治療自身免疫病的原理，是通過特異性結合人體內的抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α），阻止TNF-α與其細胞表面受體結合，從而阻斷TNF-α的生物學活性，減輕炎症反應並減少免疫細胞激活，達到控制並緩解症狀體徵的目的。
早期的治療用抗體往往是在鼠體內產生的，因蛋白來源的屬種差異，在人體內存在的時間較短，療效可受到影響，且有一定過敏風險。雖然可以通過與人的抗體部分組合而減少鼠來源成分的比例，但是鼠源蛋白的影響並不能完全消除。而研究者通過噬菌體展示技術，將來自健康的人類捐獻者的B細胞中隨機生成的抗體前體進行篩選，找出了一種由人類B細胞生成的人類抗體，但是能特異性地結合TNF-α，也就是阿達木單抗。換句話說，阿達木單抗是繞過人體自身審查消除機制而搜尋到的全人源TNF-α抗體，不僅能夠有效拮抗人類的TNF-α，而且極大地減少了免疫排斥反應。
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最初並不被看好
阿達木單抗最初是由巴斯夫旗下生物研究公司諾爾藥業（Knoll）和英國劍橋抗體技術公司（Cambridge Antibody Technology，最初由Gregory Winter參與成立）在1993年開始進行的合作研發項目。
當時，CAT公司以噬菌體顯示技術和融合蛋白庫，篩選得到某一特定抗原表位的TNF抗體，經過人源化加工處理，得到第一個完全人源化抗TNF阿爾法單抗藥物D2E7，經Ⅱ期臨床試驗證實，對類風關患者有很好的療效。其實，當時很多公司都在研發類似的TNF抑制劑，諾爾藥業投資的這一新藥並未看出有任何光明的前景。儘管Ⅱ期臨床效果不錯，但是由於巴斯夫對於製藥業並不熱衷，繼續研發這一新藥以及未來建立營銷渠道需要很大投入，巴斯夫決定迴歸化學主業，剝離諾爾藥業。
當時在製藥業沉寂很久的雅培公司，以其對阿達木單抗的積極性打動了諾爾藥業，雅培最終戰勝了輝瑞而成為最後的接盤者。2000年，雅培以69億美元收購諾爾藥業及其所有上市和在研產品。
當時，諾爾藥業的在研產品不止阿達木單抗，但是雅培的一些高管卻十分看好這款TNF抑制劑。而業內人士對雅培“人傻錢多”的做法並不看好，畢竟，阿達木單抗上市前，市場上已經有兩個TNF抑制劑在售，分別是安進/輝瑞的依那西普（Enbrel，恩利）和強生的英夫利西單抗（Remicade，類克）。
這三者的作用機理類似（都是與TNF-α結合，阻礙激活TNF受體）。不過，雅培的科學家們認為阿達木單抗的優勢其實很明顯，作為一種同靶點後上市的跟進型藥物，阿達木單抗是全人源化的單克隆抗體藥物，而且是預裝的皮下注射液，每週一次，使用方便。
此後，雅培花了近3年時間完成阿達木單抗的後續臨床和申報，2002年底獲FDA批准上市。隨後——2003年9月獲得歐盟藥物管理局（EMA）批准；2008年4月獲得日本藥品醫療器械綜合機構（PMDA）批准；2010年2月獲得中國食品藥品管理局（CFDA）批准上市。
但是，獲批上市只是第一步，為了進步獲得市場競爭力，雅培開始了一系列後續的臨床研究——通過擴大臨床試驗和長期追蹤，雅培已經有足夠多的臨床數據證明阿達木單抗臨床使用安全，更自豪的數據是，類風關治療8年病情穩定，不惡化。
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既能拿諾獎又能當藥王
修美樂（阿達木單抗）2012年開始，連續六年奪得全球“藥王”的桂冠。2015年其年銷售額達140億美元；2016年銷售額再次震撼眼球，高達160億美元，摺合人民幣超過千億。
▲修美樂歷年銷售額。（圖片來源：醫藥魔方）
其實，修美樂的早期推廣並不順利，原因是藥物標籤帶有FDA黑框警告，對於複雜而難治的自身免疫疾病，痛苦的患者對藥廠和醫生的信任度本來就不高，由於信息不對稱常常產生誤解。雅培花重金投入患者溝通和教育，讓患者、醫生很快儘快接受修美樂。
此外，修美樂價格昂貴，醫保能否全部覆蓋也是關鍵。雅培動用各種資源，幫助患者跨越醫保障礙，降低患者自付費用，幫助支付困難的患者提供補助，患者每月支付5美元，也能使用修美樂。 隨著銷售額快速攀升，到2013年時，年銷售突破100億。雅培為了更大力度推廣修美樂，拆分出艾伯維公司，專注於生物製藥研發推廣，保證修美樂在後來和同類品種及生物仿製藥競爭中，始終保持優勢。
自2002年首次獲得FDA批准上市以來，阿達木單抗已經累計創造了1161億美元的銷售收入，2017年的美國市場增速為18.5%，全球市場增速為14.6%，因此直到今天仍然以每年兩位數的增幅刷新單隻藥品的年度銷售記錄。
修美樂能夠接棒輝瑞公司的立普妥再次創造藥物銷售奇蹟，成為新時代的王者，另一個關鍵則是因為它被認為與阿司匹林一樣，能夠“一藥治多病”。該藥在全球被批准的適應症為：
類風溼關節炎、
幼年特發性關節炎、
銀屑病性關節炎、
強直性脊柱炎、
成人克羅恩氏病、
兒童克羅恩氏病、
潰瘍性結腸炎、
斑塊性銀屑病、
化膿性汗腺炎，
以及非感染性葡萄膜炎。
在中國，阿達木單抗已經獲批三個適應症：2010年獲批類風溼關節炎適應症，2013年獲批強直性脊柱炎適應症，2017年獲批中重度斑塊型銀屑病適應症。
2014年，修美樂打破了由他汀類藥物立普妥創造的單年最高銷售記錄，而立普妥連續10年全球銷售第一的記錄尚未打破。而在累計銷售額方面，據 Informa 預測，2019年修美樂將會超過立普妥。
▲Fierce Pharma引用 IQVIA 數據，對從1992年到2017年美國最暢銷的10大藥物進行了排名。單位：億美元。
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核心專利到期，面臨仿製藥的挑戰
截至2017年，修美樂已經連續6年佔據全球藥物銷售榜首。不過，阿達木單抗的美國專利已於2016年12月到期，歐洲專利於2018年4月到期，中國專利於2017年2月到期。
為阻止其他生物仿製藥企業在阿達木單抗專利到期之後搶佔市場，艾伯維累計申請專利數十項，其到期時間將在2022至2034年之間，尤其是針對風溼性關節炎和牛皮癬等適應症注射方法申請了兩個專利，並分別把專利時間延長至2022年和2023年。
由於專利懸崖臨近和附加值高的原因，阿達木單抗已成為國內外公司爭相仿製的品種。目前眾多生物仿製藥開發者早已擦拳磨掌，同時國內也掀起了一場生物類似物的開發熱潮。據統計，國內阿達木單抗的仿製廠家已有10多家，其中百奧泰和信達的兩項試驗已進行至臨床III期。
（本文由北京科技報全媒體中心編輯製作。內容綜合自：藥渡，醫藥魔方，醫藥代表，艾美仕）
出品：科普中央廚房
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