2018-11-26 15:31 | 人民網、DeepTech深科技等
11 月 26 日，來自中國深圳南方科技大學的賀建奎團隊，在第二屆國際人類基因組編輯峰會召開前一日突然宣佈，一對名為露露和娜娜的基因編輯嬰兒已經於 11 月在中國健康誕生，消息發出後引發全球學界震動。
這對雙胞胎的一個基因經過修改，使她們出生後即能天然抵抗艾滋病。這是世界首例免疫艾滋病的基因編輯嬰兒，也意味著中國在基因編輯技術用於疾病預防領域實現歷史性突破。
據中國臨床試驗註冊中心本月在線發佈的文件顯示，賀建奎團隊之前一直在招募志願者夫婦，以創建第一批基因編輯的嬰兒。
在這次的研究中，賀建奎的團隊首先通過輔助生殖技術實現人類胚胎的體外受精，隨後採用 CRISPR-Cas9 基因編輯技術對受精卵的 CCR5 基因進行基因編輯。CCR5 是 CCR5 基因編碼的一種蛋白質，定位於白細胞表面，作為去化因子的受體而與免疫系統相關。在 T 細胞與特定組織和靶器官結合過程中發揮作用，具有調控 T 細胞核單核細胞或巨噬細胞系的遷移、增殖與免疫的功能。
相關研究信息顯示，CCR5△32 缺失的個體擁有正常的免疫功能和炎症反應，能對多種病毒感染表現出顯著的抵抗力。也就是說，通過對 CCR5 進行基因編輯或將有效阻斷霍亂、天花或艾滋病的感染。
根據臨床試驗文件中的描述，研究人員將使用 CRISPR 基因編輯技術來修飾人類胚胎基因，然後將其移植到女性子宮中代孕發育。
臨床試驗數據也顯示，研究人員將會對胎兒進行長達 24 周或 6 個月的基因檢測。外界之前也一直猜測，這些移植的胚胎是否被終止妊娠，或者還是已經出生。
賀建奎團隊此次實驗的相關注冊資料（來源：中國臨床試驗註冊中心）
對於賀建奎和中國說，第一批基因定製人類的誕生將是一項令人驚歎的醫學成就，但它也會引起巨大的爭議。有人認為這是一種消除遺傳性疾病的新型治療手段，也有的人認為這將開啟一種全新形式的優生學，能夠設計、改造嬰兒。
“在基因編輯應用日益激烈的全球競爭中，我們希望能夠脫穎而出，”賀建奎團隊在去年提交的道德聲明中寫道。他們認為他們的這種創新將超越 2010 年榮獲諾貝爾獎的體外授精技術。
第二屆國際人類基因組編輯峰會將於 2018 年 11 月 27-29 日在香港舉辦。該峰會會期預計三天，由香港科學院、英國倫敦皇家學會、美國國家科學院和美國國家醫學院聯合舉辦。第一屆國際人類基因組編輯峰會曾於 2015 年在華盛頓特區舉辦。
這項國際會議的目的就是幫助確定人類是否應該開始對自己進行基因編輯，以及如何監管和實施。
但本次國際峰會主席，加州理工學院的生物學家 David Baltimore 在為 11 月 27 日會議預先錄製的信息中說道，“我們從來沒有做過任何會改變人類基因的事情，而且我們從來沒有做過任何會產生影響的事情。”
顯然，國際峰會的組織者也對賀建奎的計劃一無所知。
科學家的顧慮與擔憂
對人類胚胎的基因編輯，意味著將會帶來重大風險，包括引入不需要和未知突變的風險。
基因編輯科學家、西雅圖非營利組織 Altius 生物醫學科學研究所副主任 Fyodor Urnov 表示，他仔細研究了那些臨床試驗文件，雖然不完整，但確實表明賀建奎團隊努力的目的是培養一個經過基因編輯的人類。
Urnov 表示，基因編輯是一種強大而且價值極大的技術，但是如果將其應用到人類胚胎，可能會給讓近十年來在對成人和兒童進行基因編輯以治療現有疾病方面取得的進展蒙上陰影。
2017 年，在美國冷泉港實驗室發佈的一個科學報告中，賀建奎描述了一系列關於老鼠、猴子和 300 多個人類胚胎的初步基因編輯實驗。CRISPR 的一個風險是它可能引入偶然或“脫靶”突變，但他當時聲稱胚胎檢測顯示很少或沒有不必要的變化。
但是在 2017 年的一個演講中，賀建奎也承認如果第一個 CRISPR 嬰兒不健康，可能會成為一場災難。“我們應該緩慢而謹慎地做到這一點，因為單一的失敗案例可能會扼殺整個領域，”他說。
目前，使用基因編輯胚胎建立妊娠發育在歐洲大部分地區都是非法的，在美國也是禁止的。根據 2003 年中國政府發佈的關於試管嬰兒的指導文件，也是禁止這種做法的。但目前尚不清楚賀建奎是否得到特別許可或無視指導。
根據相關網站披露，這項臨床試驗已經通過深圳一家醫院的倫理委員會審批，並在中國臨床試驗註冊中心完成註冊登記。根據披露的申請書顯示，期望建立完善的基因手術治療嚴格行業質量控制標準，“佔領整個基因編輯相關治療技術門檻的制高點，在國際日益競爭激烈的基因編輯技術應用中脫穎而出。” 業內也有人表示，深圳和美婦兒科醫院是莆田系醫院。
團隊的倫理審查書
除了對此次臨床試驗的倫理審批表示質疑外，該臨床試驗也遭到同行專家的質疑：CCR5是否是一個最佳的基因編輯靶點以及有無必要進行這樣的操作？ 有學者認為，針對CCR5這個靶點，也許還會其他更安全的方案，因為CCR5本身也有功能，一旦敲除，對機體可能帶來難以預見的潛在威脅。Musunuru認為雖然她們能抵抗HIV病毒，但與此同時她們將置身於其他所有未知的風險之中。Church則認為，敲出CCR5會讓她們更容易遭受例如西尼羅河等病毒的侵襲。
輿論態度和道德風險
不久前，中山大學一研究團隊發佈了國內首份針對普通公眾和 HIV 攜帶者關於基因編輯認知的比較報告，超六成受訪者對基因編輯技術的運用持積極態度。575 份 HIV 攜帶者問卷顯示，有 94.78% 的 HIV 攜帶者支持基因編輯技術用於預防 HIV。
另據美國皮尤研究中心 2018 年 4 月針對 2537 名美國成年人的一項調查顯示，60% 的美國人支持對未出生嬰兒進行基因編輯，認為為了降低患嚴重疾病的風險，基因編輯是一種有效的醫療手段。
但即便如此，賀建奎選擇修改 CCR5 基因的做法也可能會引起爭議，因為 CCR5 基因是 HIV 病毒入侵機體細胞的主要輔助受體之一，沒有這種基因的人被認為對艾滋病病毒的感染具有高度免疫力。然而，為了在胚胎中模擬同樣的結果，賀建奎的團隊用 CRISPR 技術使原本正常的胚胎發生變異，從而破壞 CCR5 基因。
除了強調疾病治療之外，新的技術難免不會讓人聯想到打造出完美后代的“定製嬰兒”計劃。所幸到目前為止，專家們一致認為基因編輯不應該被用來改變嬰兒的外表或性格。
來自中國在基因編輯及相關領域專家學者對基因編輯嬰兒的看法：
清華大學醫學院教授，清華大學全球健康及傳染病研究中心與艾滋病綜合研究中心主任張林琦
1）對健康胚胎進行CCR5編輯是不理智的，不倫理的，我們還沒有發現任何中國人的CCR5是可以完全缺失的；
2）CCR5對人體免疫細胞的功能是重要的；
3）由於艾滋病毒的高變性，還有其它的受體可以使用，CCR5基因敲除，也無法完全阻斷艾滋病毒感染；
4）CCR5編輯不能保證100%不出錯之前，是不可以用於人的；
5）現在母嬰阻斷技術非常有效，高達98%以上，可以阻止新生兒不被艾滋感染；
6）HIV感染的父親，和健康的母親，100%可以生個健康和可愛的孩子， 根本無需進行CCR5編輯。
北京大學分子醫學研究所研究員劉穎
1、倫理申請是深圳和美婦兒醫院醫學倫理委員會批准的，但提供胚胎的是另外四家醫院。根據美聯社報道，賀建奎在11月8日出示臨床試驗的官方許可。您對此如何評論？
這份倫理申請非常的草率，按照提供的日期來看，在倫理申請批准前實驗就已經進行很久了。倫理審查是按照“科研項目”的標準實施的，這個標準本身就不對。整個倫理申請中，寫到了前期在猴等模式生物上進行了相關實驗，但僅僅描述了過程，並沒有任何詳細結果以及實驗後續對該動物的觀察結果。倫理申請書最後一段佔領技術制高點和超越諾獎級的工作這些竟然能作為理由列到申請書裡，可見項目實施者和批准者的本意和關注點到底是什麼。
2、在技術方面，賀建奎團隊針對CCR5基因進行編輯，能否真的預防艾滋病？是否存在安全的風險？以及，其中一個胚胎是在懷孕期間做的基因編輯。如何看待這樣的操作？
首先，如果基因編輯後是嵌合子的話，沒有編輯到的細胞還是會有感染風險。但更為關鍵的是下面兩點：1.基因編輯技術的脫靶效應會帶來何種後果是完全未知的。2. CCR5缺失已經被實驗證實會造成免疫缺陷，導致其他病毒的易感甚至腫瘤的發生。即使該實驗的母親是艾滋病患者，只要通過藥物降低母體HIV的載量，是可以有效阻斷母嬰傳播的。這項研究完全沒有任何層面的必須要進行的必要性，而兩個孩子所要面臨的後續風險是我們想象不到的。試想一下當初多利羊的實驗結果。
3、如何看待這一實驗的後果？
這一實驗從科學層面具有巨大的潛在風險，兩個孩子作為試驗品，這些未知風險將會伴隨他們的成長。從事這一實驗的科研人員既非HIV研究者，也非基因編輯領域專家，項目實施時其測序公司和其背後的商業資本實在鋌而走險。該項目的實施可預見的會使基因編輯領域的研究受到影響，也會使中國科研界的發展受到質疑。中國科研界需要就此發生，該項目的實施者也需要因這一行為而受到抵制，否則將會帶來更多不可預見的負面影響，潘多拉的盒子也許就此打開了。
中科院上海生命科學研究院神經科學研究所任研究員仇子龍
基因編輯用在人身上，特別是基因編輯受精卵，應該是全世界科學家非常慎重的一個舉措。現在看到的是直接發佈的新聞，科學研究的內容沒有任何的披露，我覺得非常悲哀，科學成果的發表不應該是先在新聞媒體上，後來再發到學術期刊上。
CRISPR/Cas9現在面臨的主要問題是可能在基因組水平上引起不必要的脫靶、結構變異等，所以應用在人身上要非常非常慎重，目前各種基因編輯系統，包括最新的鹼基編輯系統的脫靶風險仍然很大。如果父母患有致命的遺傳病，用基因編輯的方法來修改受精卵裡的致病基因，以小風險去掉大風險的話是可以理解的。但是即使是已知父母攜帶致命的基因突變，仍然可以採取在受精卵階段，採用挑選健康受精卵的手段來加以規避。也就是說，基因編輯始終不是唯一去除基因突變遺傳疾病的方式。
這個研究修改了一個跟艾滋病有關的基因，顯然不是去除一個很大的風險，因為這對嬰兒的父母（父親有艾滋病，母親沒有艾滋病）本來就不是高風險的人群。嬰兒必須承擔的風險卻是非常非常之大的，因為這個基因編輯後她們的全身基因組究竟有沒有造成突變，不是隻做幾個全基因組測序就能判斷的，而且現在測序的手段還並非完美，很多基因突變並不是通過常規測序手段輕易發現。就算是現在最好的基因編輯手段鹼基編輯器也會引起很多基因組脫靶效應，導致基因突變，所以這個風險是巨大的。
所以說，我心目中嚴肅的、對人類負責的基因編輯的研究應該是，必須沒有第二個選擇，只能用基因編輯來去除基因突變。這才是倫理能通過審查的唯一的標準。如果有任何其他的選擇，目前都不應該用基因編輯的方法直接在人類受精卵上操作。
這個研究有沒有經過倫理批准？合不合法？合不合規？很遺憾的是，在我們的研究領域很多地方還是盲區，不是不合法不合規，是根本沒有法、沒有規。我呼籲科學家作為一個共同體，應該約束自己的行為，科學和社會學的交界的每一步研究都是需要充分討論的。這次新聞偏偏選在香港召開的第二屆國際人類基因組編輯峰會之前，而且沒有經過充分的同行評議就發佈了這個新聞，我覺得是很不負責任的。
某生物科技首席科學家李凱博士
HIV要通過胎盤屏障進入胎兒體內需要足夠量的HIV病毒才行，通過藥物控制降低媽媽的HIV載量，可以很高效阻斷母嬰傳播途徑。事實上，基因編輯受精卵，任何體外生殖中心都可以常規操作。1. 倫理沒有得到國際認可，國家認可都不一定得到了； 2. 可以出名，但醫學價值不大； 3. 不是產業化的方向，畢竟脫靶效應是短期內不可避免的事情。而哈爾濱工業大學教授黃志偉也表示，母親是艾滋病患者，做好隔離措施孩子可以沒問題。
中科院動物研究所研究員王皓毅
科學、技術和倫理上多個問題需要解決，這三方面的問題一個都還沒有解決。技術方面，如何確保無嵌合的一細胞期完成精確基因編輯，如何全面檢測潛在脫靶位點。科學方面，如果確保引入的CCR5突變在受體胚胎的遺傳背景下有良好的效果而沒有其他嚴重副作用。
華東師範大學生命科學學院生命醫學系主任李大力
在懷孕期做基因編輯治療遺傳疾病是可以理解和接受的，現在有很多文章已經開始在動物水平開展胎兒期通過重組病毒進行基因編輯的基因治療工作。因為胎兒很多細胞處於活躍分裂期，重組效率會要高一些。所以我個人覺得針對患病胎兒的基因編輯或者基因治療是可以接受的。這個與受精卵編輯完全不一樣，受精卵編輯幾乎可以肯定是會有生殖系轉移的。胎兒期通過病毒治療生殖系轉移的概率還是微乎其微。
HIV感染者對基因編輯技術期望值更高
此前，來自中山大學的一組學者針對公眾對基因編輯的態度進行問卷調查，HIV感染者對基因編輯技術期望值比普通公眾要更高。
早在2015年，中山大學學者在全球率先利用基因編輯技術修飾人類的胚胎，引起全球科學群體的關注。此後，在美國華盛頓召開的全球基因編輯峰會達成了一項共識，即鼓勵基因編輯的基礎研究和在體細胞層面上的臨床應用，但是對於生殖細胞的基因編輯，需考慮技術、社會以及倫理問題，屬於限制級研究。近日，第二屆全球基因編輯峰會將在中國香港召開，相信這個重磅新聞會是大會討論的焦點。
2017年，美國科學院公佈了一份報告：《人類基因編輯：科學、倫理以及監管》（Human Genome Editing: Science, Ethics, and Governance），以促進該技術能更好地應用於人類疾病的治療，同時加強基因編輯的倫理規範。
2017年2月，賀建奎在在科學網曾經就人類胚胎基因編輯撰文稱：“CRISPR-Cas9是一種新技術，我們需要更多深入的研究和了解。不論是從科學還是社會倫理的角度考慮，沒有解決這些重要的安全問題之前，任何執行生殖細胞系編輯或製造基因編輯的人類的行為是極其不負責任的。”
賀建奎似乎預料到了他的研究可能引起的擔憂，於是去年 11 月他在微信朋友圈發文稱，“我支持基因編輯用於治療和預防疾病，但並不贊同為了提高或改善智商，那對社會沒有好處。”
此前資料顯示，在北歐人群裡面有約 10% 的人天然存在 CCR5 基因缺失，但在中國卻沒有發現。這說明了基因工程可能會被用來挑選不同地方的人在長期進化過程中所獲得的最“有用”的特點，並通過基因編輯的手段將它們集中在未來的孩子身上。例如，那些從未患過阿爾茨海默症、心臟病或某些傳染病的幸運兒就可以“教會”其他人。
值得一提的是，賀建奎還會以一種歷史的角度來看待技術的變革，“根據達爾文的進化論，數十億年來，生命在不斷進化。”但近幾百年來，工業化徹底改變了環境，向人類提出了巨大的挑戰，在這種情況下，人類可以用強大的工具來控制進化，“通過糾正疾病基因……我們人類可以更好地生活在快速變化的環境中。”
儘管如此，敲除 CCR5 基因來產生抗艾滋病毒的能力可能並不能成為改變嬰兒遺傳特徵的強有力理由。畢竟還有更簡單、更便宜的方法來預防艾滋病毒感染。此外，在體外受精過程中編輯胚胎成本高、技術含量高，而且在世界上艾滋病病毒猖獗的許多貧困地區仍然無法獲得該技術。
註定載入史冊的一次研究
資料顯示，賀建奎現為南方科技大學副教授。他本科畢業於中國科學技術大學，後留學美國，在萊斯大學取得博士學位，並在斯坦福大學做博士後研究，師從微流控基因芯片鼻祖斯蒂文·奎克。在美期間，他與諾貝爾獎得主安德魯。 菲爾、美國科學院院士馬克。 戴維斯共同從事人體基因檢測技術開發多年。
賀建奎本人擁有多學科交叉的背景，在基因測序儀研究、CRISPR 基因編輯，生物信息學等領域取得多項硏究成果。在美國斯坦福大學斯蒂文·奎克實驗室從事博士後研究期間，他曾研發出免疫組庫基因檢測技術，並發表在國際頂尖學術雜誌 Science 雜誌的 Science Translational Medicin 上。
2012 年，賀建奎經深圳市“孔雀計劃”海外高層次人才計劃引進回國，在南方科學技術大學建立個人實驗室進行基因測序方向的研究，其創辦的瀚海基因公司也於 2017 年宣佈成功研製出擁有完全自主知識產權的第三代基因測序平臺 GenoCare。當時，隨著國產第三代基因測序儀 Genocare 的正式上市，賀建奎和他的團隊開始以行業黑馬的形象走到眾人面前。2018 年 4 月，瀚海基因完成 2.18 億元人民幣的 A 輪融資。
在人類基因編輯領域，儘管賀建奎領導的團隊成果卓著，世界領先，但對於所有的科學家來說，並非所有人都報以祝賀的態度，因為這關乎的不僅僅是技術，還有一條道德的紅線。
這不是一種簡單的體細胞編輯，而是可以隨著生殖細胞，遺傳到後代，進而對種系進化造成影響的不可逆的編輯。沒有人知道編輯後新誕生的生命將會面對什麼，但毫無疑問，人類進化的命運將由此開始改變。
什麼是道德的？這是一個懸於所有科學家胸口一個無法解開的問題。
如果在一個嬰兒還不能決定自身命運的時候替他做出決定，但又無法替他分擔可能面臨的風險，這是否是道德的？
如果明知道一種方法可能會改變一個家族遺傳疾病嬰兒的命運卻視而不見，束手旁觀，這又一定算得上是道德的么？
但如果開放人類胚胎基因編輯，那麼是否是一種將起跑線提升到受精卵階段的威脅呢？如果父母擁有更多的財富、權利，那將意味著他們的孩子有更多的機會“編輯”選擇更美好的特質。
太鋒利的刀作為工具，同樣會傷人。對於新生事物，興奮和恐懼是人類難以避免的兩種複雜情緒，興奮於新事物的迷人魅力，但又不知這種魅力是否也閃耀著死亡的光芒。
就像當初的試管嬰兒，極端的人群甚至將其視為一種褻瀆生命的技術，而今，世界首個試管嬰兒已經 40 歲了，而她也早已有了屬於自己的健康的孩子。
此時此刻，與試管嬰兒一樣也不一樣，我們無法預知這兩個嬰兒將會面臨如何的命運，但毫無疑問，賀建奎和他的團隊已經註定要被寫入了人類歷史中了。
（綜合自人民網、DeepTech深科技、賽先生等；編輯：沈聽雨）
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