雙面天使——氯胺酮的曲折研發之路

嚶其鳴

這個故事還要從環己胺說起，環己胺作為一種工業品，具有麻醉作用，但是具有毒性，不適合作為麻醉劑。而1950年代，戰爭還在持續，尤其是美國在1955年發動越戰。而優良的麻醉藥一直都很稀缺，在那個年代尤甚。一家叫Parke Davis的公司肩負使命，決定研發麻醉劑。他們從環己胺開始著手，並利用格氏試劑合成了苯環利定（phencyclidine）及其衍生物共60種化合物，在1958年完成了對這些化合物的藥理學測試。

苯環利定的化學結構式

失敗的探索

實驗表明，苯環利定對齧齒類動物有麻醉作用，會使鴿子發生昏迷。苯環利定表現出的麻醉作用令研究人員感到驚喜，後讓名為Edward F. Domino的助理研究員進一步擴大實驗規模。Domino發現，苯環利定會使犬類產生譫妄的不良反應，但對於猴子來說確是非凡的麻醉劑，並且是安全的。

在完成動物實驗之後，Parke Davis公司決定將苯環利定用於臨床外科手術，但結果卻不如預期，在給予苯環利定的患者中，出現了嚴重的譫妄與幻覺，長時間使用會讓人成癮、使用過量會使人昏迷，有的人會出現癲癇與自殺行為，這種現象是不可接受的。與此同時，一位叫Elliott Luby的心理醫生對苯環利定也很感興趣，他讓精神分裂症患者服用此藥，結果發現這類患者更具有攻擊性且更難管理，這似乎加重了病情。雖然研究還在進行，但幾年之後，大家得到一個共識，苯環利定不適合作為麻醉劑使用。

成功的到來

Parke Davis公司最終並未因此放棄這類研究，苯環利定雖然會出現譫妄現象，但如果合成短效苯環利定衍生物，只會讓患者短時間內出現譫妄現象，就像乙醚麻醉一樣，也許會被患者所接受，於是他們接著尋找新的苯環利定衍生物。 1962年，一位叫Calvin Lee Stevens的化學博士合成了多種結構獨特的衍生物，並交付藥理學家做動物實驗，主要是猴子的動物實驗。所謂皇天不負有心人，他們發現了一個效果極好的麻醉劑，並且是短效的、安全性高的化合物，命名為CI-581，也就是後來的氯胺酮（ketamine）。氯胺酮在1964年開啟了臨床試驗，並於1970年

氯胺酮的化學結構式

作用“迷霧”

氯胺酮雖然已上市，但是很長時間內仍然不知道作用靶點。直到1982年，David Lodge發現它的靶點是NMDA受體（glutamate N Methyl-D-aspartate calcium channel）。氯胺酮被證實可競爭性地作用於NMDA受體，抑制NMDA受體使神經元活動減弱，產生麻醉作用。這一說法後來也被多位科學家證實。此外，科學家還發現，（S）-（+）-氯胺酮的活性是消旋體的2倍，且氯胺酮多種代謝產物也具有很好的活性。

“邪惡”天使

越戰期間，美國國內反戰情緒濃烈，戰爭給美國士兵與退伍軍人帶來了身心的雙重傷害。在此期間，作為麻醉劑的苯環利定與氯胺酮在傷員中大量使用，因為這兩個藥物不僅有麻醉鎮痛作用，也具有各種副作用，使傷員產生好像靈魂脫離身體的幻覺與快感，於是這兩種藥物在美國非常流行。但大量吸食氯胺酮後，後果也是可怕的，中毒現象屢有發生，也會引起吸食者的情緒不穩，讓他們感到焦慮抑鬱，並最終厭世而選擇自殺。氯胺酮就像猛虎一樣吞噬著人們的健康。後來政府意識到問題的嚴重性，將苯環利定列為I級管制藥品，氯胺酮作為III級管制藥品。

氯胺酮像老虎一樣兇猛，奪去人們的生命

老樹開花

鎮痛作用 後來有多項研究表明，氯胺酮不僅作用於NMDA受體，也作用於大腦皮層一種去極化激動的陽離子通道（HCN）；使邊緣系統與丘腦-新皮質系統分離，產生一種獨特的麻醉狀態，表現為木僵、鎮靜、遺忘和顯著鎮痛，這就是“分離麻醉”；此外，還有研究結果表明，氯胺酮與阿片受體結合而產生鎮痛效應。目前，氯胺酮已用於多種疼痛的治療，如術後疼痛、晚期癌症疼痛等。

抗抑鬱作用 早在2000年，Berman 等人首次發現氯胺酮對抑鬱症患者有良好的治療效果。2006年，美國NIH的一項針對難治性抑鬱症患者的臨床研究得到相似的結果，單次靜脈注射亞麻醉劑量氯胺酮，很快產生明顯抗抑鬱作用，且維持一週的治療效果。2019年3月5日，美國FDA批准 Janssen公司的SPRAVATO™（esketamine，艾氯胺酮，S構型的氯胺酮）CIII鼻噴霧劑用於治療抵抗性抑鬱症的成年人。

作為麻醉藥的氯胺酮，由於其顯著的麻醉效果一直在臨床上使用，但由於它具有致幻與致昏迷的後果，又被嚴格管制。好在科學家從未放棄氯胺酮，一直研究著它在新領域的應用，所謂鳳凰涅槃，浴火重生，人們又發現它的抗抑鬱作用，這也是抗抑鬱藥領域的重大突破。說氯胺酮是“雙面天使”一點也不為過，但怎麼使用，還在於人心。

1.History of anaesthesia：The ketamine story – past, present and future.

2.Ketamine: Teaching an Old DrugNew Tricks.

3.Taming the Ketamine Tiger.

4.Ketamine: New Indications for an Old Drug.

5.https://www.fda.gov

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