近日，中國科學院上海有機化學研究所遊書立研究員課題組在Organic Letters上在線發表了關於金催化吲哚衍生物的分子內去芳構化反應用以構建螺環吲哚啉類化合物的最新研究工作（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b03988），該工作入選當期Cover Story。
螺環吲哚啉類作為重要的含氮雜環類化合物，因其特有的骨架結構和獨特的生物活性，廣泛存在於天然產物和生物活性分子中，例如(+)-koumine, valparicine, communesin F和communesinE等。螺環類化合物，尤其是具有一定密度季碳立體中心的化合物，它們的流線型合成工作往往非常具有挑戰性。在這方面，已經發展出了一些具有潛力的合成方法，其中尤以過渡金屬催化的吲哚類衍生物去芳構化反應構建吲哚螺環類化合物這一合成策略最為直接、也最具吸引力。
作者首先以1a為原料進行初步的條件篩選。儘管在5 mol%的JohnPhosAuCl和5 mol%的AgOMs存在的情況下，在60 ℃的DCE中反應可以以57%的收率得到目標產物，但是該產物很容易就會腐敗變質。因此，作者通過在吲哚環C-2位置引入甲基以穩定產物中的亞胺結構。當底物換成1b之後，在同樣的反應條件之下可以以高達93%的收率得到目標產物2b。隨後，作者又篩選了不同的配體PPh3， tBu3P和IPr，分別以73%，92%和20%的核磁收率得到目標產物。作者又依次嘗試了不同的溶劑和氯清除劑，目標產物的收率均有所下降，當溶劑換成THF和MeOH時，核磁收率分別為82%和63%，當氯清除劑換作AgNTf2，AgOTf和AgSbF6時，產率大幅下降僅為31%，64%和13%。在缺少JohnPhosAuCl和AgOMs情況下，僅能以44%和29%的核磁收率得到目標產物。在敞口燒瓶中（非惰性氣體保護）的條件下，該反應仍然高效，以90%的收率得到目標產物。
在優化得到最優的反應條件之後，作者又進一步探討了底物的適用範圍。當R2為不同的磺酰基時（-Ts，-SO2Ph，-Bs，-Ns，-Ms），可以以極高的收率得到目標產物（2b-2f，89%-98%）。當吲哚C-5位置被不同取代基R1取代時，取代基的電子性質（供電子或是吸電子）對產率並沒有明顯的影響，並可以以極高的收率得到目標產物（2g-2l，84%-98%）。當取代基R1在吲哚的不同的位置時，對產率並沒有影響（2m和2n，99%和99%）。並且將該反應放大，在克級規模上仍然可以以極高的收率得到目標產物2n，為了進一步確證該類反應產物結構的正確性，作者還培養出了代表化合物2n的單晶結構。
在先前的反應條件優化過程中，作者發現產物2a的結構並不穩定，因此猜想在反應過程中添加還原試劑可以得到相應的還原產物。作者選用Hantzsch ester（HEH）作為還原劑，在其他條件不變的情況下，以58%的分離收率得到目標產物3a。作者隨後又對反應溫度，反應溶劑，配體以及氯消除劑進行了篩選，發現升高溫度會使還原產物的產率下降，JohnPhosAuCl和AgOMs仍然是最好的選擇，而當溶劑換作DCM可以使產率有明顯提升（核磁收率99%，分離產率72%）。
在優化得到最優的反應條件之後，作者又進一步探討了底物的適用範圍。當R2為不同的磺酰基時（-Ts，-SO2Ph，-Bs，-Ns，-Ms），可以以較好的收率得到目標產物（3a-3e，62%-79%）。吲哚環上的取代基R1的電子性質（供電子或是吸電子）和取代位置對產率並沒有明顯的影響，均可以以較高的收率得到目標產物（3f-3q，62%-78%）。並且將該反應放大，在克級規模上仍然可以以較高的收率得到目標產物3a，為了進一步確證該類反應產物結構的正確性，作者還培養出了代表化合物3a的單晶結構。但是當作者嘗試吲哚類底物的末端炔連有甲基或者苯環時，在標準條件下反應並沒有向預期方向進行，沒有得到目標螺環化合物。
在前期研究的基礎上，作者提出了一種可能的反應機理：當在酸性氯清除劑AgOMs存在的情況下，金催化劑脫氯並定位在炔的位置。隨後在金誘導的電荷轉移下，發生六元環化反應並生成亞胺/烯金絡合中間體A。當R3 ≠ H時，MsO-參與中間體A的去質子化過程併產生中間體C，原位反應生成的MsOH促使中間體C去金屬化生成目標螺環產物2並釋放活性金催化劑。當R3 = H時，新生成的亞胺基團被Hantzsch ester（HEH）還原生成中間體B,經過去金屬化可以得到還原的目標產物3以及再生的活性金催化劑。
該工作通過金催化的分子內去芳構化反應構建了一系列的吲哚螺環類化合物，根據吲哚C-2位置取代基的不同選擇不同的反應條件，可以得到不同的反應產物。該反應不僅具有較好的底物適用性，並且克級規模的放大反應也表現的很好，不僅是炔的官能化反應的進一步拓展，同樣也為螺環類化合物的構建工作做出了貢獻。
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