今日，頂尖學術期刊《自然》發表了一篇重要論文：一支大型跨國科研團隊發表了人類迄今為止規模最大的蛋白互作組數據，其規模是先前數據的4倍！這份蛋白互作組數據包含了約53000種不同的蛋白互作信息，無論是對理解基礎的生物學進程，還是對理解疾病的發生，都有著極為重要的意義。在今天的這篇文章中，學術經緯團隊也將介紹這項工作。
什麼是“蛋白互作組”？
我們知道，人體由數十億個細胞組成。在每一個細胞裡，都有無數的蛋白質維持著細胞最基本的生理功能。在過去的幾十年裡，人們對這些蛋白質的認知已經有了長遠的進步。基因組、轉錄組、蛋白質組數據讓我們知道在不同的時間，不同的細胞內會產生哪些蛋白質。但這充其量只是一份“人口普查表”。對於這些蛋白質如何起作用，我們依然知之甚少。
蛋白互作組在一定程度上能夠回答這些問題。顧名思義，這能提供大量蛋白質與蛋白質互相作用的數據。我們知道了這些蛋白質如何起作用，就能更好地理解它們的生理功能。
▲科學家們分析了約17500個人類蛋白的相互作用（左圖）。具有類似模式的蛋白被分為不同的組（右圖）（圖片來源：Katja Luck et al.）
“自上世紀90年代中期起，我們的合作團隊就認為蛋白互作組能揭示生命最基礎的特徵，”本研究的負責人之一，丹娜-法伯癌症研究所的Marc Vidal教授說道：“我們的研究展現了首個人類蛋白互作組的參考圖譜（reference map），建立了一個信息框架，讓我們能更好地理解突變基因如何導致癌症等疾病。此外，我們也能知道諸如新冠病毒等病毒如何與人類宿主蛋白產生相互作用。”
十年磨一劍。在來自美國、加拿大、西班牙、比利時、法國、以及以色列的80多名科學家的共同努力下，這些重要的信息終於誕生了。
蛋白互作組是怎麼做的？
要闡明蛋白之間所有的相互作用關係，並不是一件容易的事情。在這項研究裡，科學家們使用了一種經典的方法——酵母雙雜交。根據最新的理解，人類基因組中一共有大約17500條編碼蛋白質的基因。科學家們在酵母中測試這些蛋白是否會兩兩發生互相作用。如果這兩個蛋白的確會互相作用，就會啟動特殊的分子開關，讓酵母細胞開始生長。
所以，科學家們只要觀察酵母細胞是否能生長，就能判斷相應的兩個蛋白是否會發生相互作用。
這個工作量可不小。單是測試一輪，就有3億（17500乘以17500）多種不同的可能性。而為了實驗的準確性，研究人員們使用了三種不同的酵母體系，且在每一個體系裡，都將這個實驗重複了3遍。這樣一來，他們所做的單獨測試多達約30億個！
從這些實驗的結果中，研究人員們找到了約53000個比較可信的蛋白互作，涉及到了8000多個不同的蛋白質。值得注意的是，其中大部分都是從未被發現的新型相互作用。
這項工作有什麼意義？
研究人員們指出，對於大部分人類蛋白，我們還不是很清楚它們的功能。而蛋白相互作用的信息，可以讓我們推測出關於蛋白功能的一些信息——如果兩個不同的蛋白質都與類似的蛋白進行結合，那麼它們就可能有類似的生物學功能。
“我們能利用人類蛋白互作組圖譜來預測蛋白質的功能，”本研究的另一位負責人Frederick P Roth教授說道：“人們可以去檢索他們感興趣的蛋白，並根據與之結合的其他蛋白，得到一些關於其功能的線索。”
事實上，根據這項工作，研究人員們已經產生了不少洞見。譬如他們找到了一些參與程序性細胞死亡、或是釋放細胞內容物等過程的蛋白。如果這些蛋白出了差錯，就有可能導致疾病。
更有意思的是，如果將蛋白互作組數據和組織特異的基因表達數據聯合起來看，還能發現在不同組織的發育和維持過程中，所需要的蛋白網絡。我們也可以知道那些發生突變的蛋白會如何影響其作用的網絡，從而導致疾病。在這些網絡裡，我們還可以找到不少治療疾病的潛在靶點。
後記
正如研究人員們所言，這項工作填補了目前存在的一些空缺，將表型與基因組/蛋白組更好地連接在了一起。或許是由於酵母與人類所存在的差異，研究人員們評估，該工作可能只覆蓋了2%-11%的人類蛋白互作組。但即便如此，目前的成果也已足夠有用，並已吸引了超過15000人使用。將來，科學家們將使用新型技術，進一步擴大該數據庫的覆蓋面，以求為科學研究提供寶貴的數據。
[1] Luck, K., Kim, D., Lambourne, L. et al. A reference map of the human binary protein interactome. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2188-x
[2] World's largest map of protein connections holds clues to health and disease, Retrieved April 8, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-04/uot-wlm040520.php
閱讀更多 學術經緯 的文章
