突破同性生殖的障礙，中科院培育出擁有同性雙親的小鼠

2018年10月11日，中國科學院在國際權威期刊《Cell Stem Cell》發表了題為《Generation of Bimaternal and Bipaternal Mice from Hypomethylated Haploid ESCs with Imprinting Region Deletions》的文章。

此文章表明中國科學家使用了一種新的基因工程方法，使同性雙親產下健康小鼠。這些小鼠出生時沒有缺陷，之後正常發育併產下了健康的後代。

該研究由中科院動物所和中科院再生幹細胞與再生醫學創新研究院共同完成，動物所研究員胡寶洋、周琪和李偉為論文的共同通訊作者。

同性生殖是存在的

其實如果我們把目光投向整個自然界，就會發現同性生殖在動物中還是比較常見的：

• 最簡單的生命體——病毒，需要藉助宿主細胞進行擴增和繁殖；
• 細菌和部分植物採用孢子繁殖，這是一種簡單的無性生殖；
• 蜜蜂和螞蟻則採用孤雌繁殖，僅靠種群中的雌性就能繁育後代；
• 許多爬行動物、兩棲動物、乃至魚類來說，只靠自己，就能產下諸多後代；

另外還有一種“孤雄生殖”，此現象較為罕見，目前為止，只在一種斑馬魚中發現孤雄生殖。

但是對於高等動物來說，不管是孤雌生殖還是孤雄生殖都是不存在的，即使有科學家人工構建了孤雄或孤雌胚胎，但均在胚胎髮育早期就已經死亡了。

打破了有性生殖的原有規律

然而中科院的科學家們通過印記基因修飾以及複雜的胚胎操作，把人們心目中的有性生殖（精子和卵子結合的生殖方式）的原有規律打破了。

研究者們通過對單倍體胚胎幹細胞進行印記基因修飾並利用該細胞進行復雜胚胎操作的形式

，突破了哺乳動物同性生殖障礙，得到了世界上首隻雙父親來源的小鼠，這是世界範圍內首次實現的哺乳動物孤雄生殖。

而且，研究團隊還得到了性狀正常的雙母親小鼠。向世界宣告，中國能造出雙親都是同一性別的小鼠！（通俗理解：兩個爸爸就可以生孩子了，或者，兩個媽媽就可以生孩子了！）

據合眾國際社10月11日報道，中國科學院的周琪研究員在一篇新聞稿中說：“我們對於為什麼哺乳動物只能選擇有性生殖的問題感到好奇。”

他說：“我們想看一看，利用基因缺失的單倍體胚胎幹細胞能否培育更多擁有雌性雙親的正常小鼠，甚至培育出擁有雄性雙親的小鼠。”

印記基因

基因組印記是一種在哺乳動物（以及開花植物）中發現的一種進化特徵，這是指由父親或母親提供的基因，有一些會被“關閉”，失去活性。只有來自父母雙方的基因湊在一起，才能產生互補，讓後代正常發育。

早前，來自日本的研究團隊曾通過刪除未成熟卵細胞中的2個印記控制區段，成功獲得孤雌小鼠，首次實現了哺乳動物的孤雌生殖。

中國科學家在此基礎上，製造出染色體數目只有正常數目一半的小鼠胚胎幹細胞。

2013年，他們又從未受精的卵子中培育出單倍體胚胎幹細胞，這些細胞攜帶更少的基因印記。

2015年，科學家們將母源單倍體細胞注射到卵母細胞中，培育出來自兩個母親的小鼠，即實現了“孤雌生殖”。

科學家表示：“這種小鼠仍然存在生理缺陷，這種方法本身非常不切實際，很難利用。”

在最新的研究中，他們首先發現，攜帶兩個印記區域缺失（與日本科學家工作相同）的單倍體幹細胞培育出的小鼠在行為測試中表現異常，而且體型較小。為了讓它們更接近於野生小鼠，研究團隊隨後又刪除了Rasgrf1基因上游的印跡區域。Rasgrf1基因在同性生殖而來的小鼠以及野生型小鼠的大腦中表達不同。結果證實，這一選擇很正確。刪除來自雌性小鼠的單倍體胚胎幹細胞中的3個基因印記區域之後，研究團隊將其與另一隻雌性老鼠的卵子結合，培育出新的胚胎（攜帶兩個母親的遺傳物質）。由此產生的小鼠後代發育正常。

他們共培育出29只“孤雌小鼠”，這些小鼠在發育、行為、代謝和生育力上均與正常小鼠無異。其中，有7只健康生長至成年，並生下了自己的後代。

然而，孤雄小鼠的比孤雌小鼠更難獲得，胡寶洋表示：“最大的挑戰是我們不知道孤雄繁殖是否存在”

他們利用類似的方法技術，篩選並刪除了來源於雄性小鼠的單倍體幹細胞中的七個印記區，然後將該幹細胞的遺傳物質與來源於另一隻雄性小鼠的精子一起注入新鮮的去核卵細胞中，終獲得只有兩個“父親”的孤雄小鼠。

但這12只小鼠僅僅存活了48小時。其中存在一些嚴重的基因突變，比如過長的舌頭，以及超大的身體。

李偉研究員指出，利用這種技術來獲得其他的同性哺乳動物後代還有一定困難，因為每個物種的印記基因表達都是獨特的，並且要如何保證後代沒有缺陷還需要大量研究。“這項研究讓我們看到了同性哺乳動物產生後代是有可能的，”他表示，“通過對印記基因的修飾，我們可以獲得完全健康的孤雌小鼠，並且孤雄小鼠的生殖困難也得以克服。這些新發現的印記基因，對於未來研究動物克隆都有重要意義。”