中國生物製藥與世界接軌的可能

中國化學制藥與世界製藥的歷史差距以百年計，而中國生物製藥與世界的歷史差距是以十年計，這是否意味著中國生物製藥與世界接軌的可能性更大？

回到現實主義的立場上來，我們有一些基本的命題需要回答：這是一個非常值得歡呼榮幸的可能？這有可能嗎？如果有，那麼如何才能實現這種可能？這其中又有哪些風險需要注意呢？

三十年前，在美國有一群志向遠大的科學家成立了一批中小型的生物製藥公司，並且發掘了一個新興產業巨大的治療前景和商業價值，成為了無數製藥企業景仰和效仿的典範。

三十年後，在中國有一批中小型的生物製藥公司，他們員工不多，工廠不大，年銷售額不過3~5億元，但是他們在細分治療領域擁有著領導性的地位，他們用50%以上的速度在快速增長。他們能複製傳奇嗎？

我們走訪了一批這樣的公司，卻發現答案很有可能是否定的。因為中美生物製藥行業的生態不同，因為當他們誕生時雖然不需要先驗者一般的先知先覺，卻已經是強敵環伺，他們需要生存下來的方式，他們需要資金的支持，他們需要更多的挑戰勇氣和拓荒精神。但是同時我們也欣喜地發現，他們在跟從和學習中積蓄實力，他們與世界一流生物製藥公司的技術水平已經逐漸接近，他們瞄準的未來市場充滿希望，他們預示著中國未來生物製藥與世界一流水平可能的接軌，他們實現的是小而美的新傳說，三生就是其中的佼佼者。

它沒有安進那般炫目的光環，但卻同樣成功演繹了一箇中國生物製藥公司的獨到生存法門：找準一個有市場潛力的項目，通過價格策略打開市場通路，而後用品牌戰略佔據市場領導地位，上市募集資金則提供了他們繼續前行所需要的保障。只是幸運那麼簡單？

未來生物製藥的中國前鋒　文｜本刊記者 郭望

中國式的“安進”？

有一個巨大的金礦被發現，全世界都在矚目，淘金者紛至沓來，然而並不是所有的淘金者都可以得到他們預期的回報。但是守著金礦的入口，給每個淘金者提供鐵鍬的那個傢伙卻一定可以賺得盆滿缽溢。

上一個實踐這個故事的傢伙叫做安進。

由於腎功能不全、腫瘤放化療或者艾滋病等疾病皆有可能造成貧血症狀，對此醫療界曾經束手無策，而安進則通過推出人蛋白促紅細胞生成素（EPO）成為了那個守著金礦賣鐵鍬的。EPO的上市和成功推廣不僅僅使安進掘得了其實際意義上的第一桶金，更重要的意義在於它逐漸成為被主流醫療領域承認的頭號暢銷生物工程藥品。公開數據顯示，2008年全球EPO銷售額達100億美元，安進依據其在美國市場佔據的絕對壟斷地位，EPO產品銷售達56億美元，其中“怡潑津”佔25億美元，“Aranesp”佔31億美元。

但是這個故事延伸到中國則有著不同的風險：既然已經有人發現了在金礦前賣鐵鍬的秘訣，那麼為什麼不能複製？而且憑什麼只有你能賣鐵鍬？

於是，與三生在1998年上市EPO產品“益比奧”相仿，國內許多廠家都開始介入EPO市場，上海克隆生物、成都地奧製藥、阿華生物製藥、北京四環生物、華北製藥和深圳斯貝克等16家企業先後獲得SFDA頒發的藥品註冊證。此外，安進的“怡潑津”由日本麒麟負責其在中國的銷售，羅氏的EPO隨後也進入中國市場試水。

這樣多頭競爭的後果是市場出現一片亂戰的局面：首先是國內外產品價差明顯，國產品牌通過價格優勢逐漸佔據了上風，麒麟在中國EPO的市場份額不超過5%，而羅氏在試水遇挫後撤離了中國EPO市場；其次，國內產品之間地域分割嚴重，例如地奧的成都市場做得好，而華藥在北京和其他北方市場也佔據一席之地；再次，國內外產品質量參差不齊，難免出現粗製濫造現象。

就是在這樣的一個亂局當中，瀋陽三生的“益比奧”逐漸成為市場領導品牌，迄今已連續7年在中國EPO市場銷量第一，擁有整個市場約30%的銷量和約40%的銷售額。“對國外品牌，我們有價格優勢；對國內品牌，我們依靠的是技術和質量優勢。”瀋陽三生現任總裁婁競為其核心競爭力解題。

但是生物製品的質量卻遠比化學藥和中藥來得複雜，生產工藝的要求非常高，隨著流程、產地和環境的不同，生物製品都有可能產生差異。這也是為什麼在全球最大的美國市場一直對於生物仿製藥懷有顧忌不願放行的原因之一。

2009年5月，美國著名的《藥物科學雜誌》發表了一篇由安進完成的研究報告。這原是一篇通過“怡潑津”和亞洲12個EPO產品的質量比較，以證明生物仿製藥質量差異太大不宜進入美國市場的報告，卻無意中為瀋陽三生背書——因為所有的實驗結果表明：“益比奧”質量穩定，糖基化程度高，生物物理和生物化學性質最接近“怡潑津”。

當然，如今還遠未到開香檳的時刻：在三十年來的生物製藥體系中，像安進、基因泰克這樣巨無霸型的企業如果開始全面進入中國市場，以三生為代表的本土生物製藥企業如何生存？不可預期的臨床問題，不成功的新產品上市，研發失敗，惡性價格競爭破壞了生態等等，侷限於中國生物製藥市場發展的階段，三生們是否會因缺少規模而毫無競爭力，在市場中被風險輕易地吞噬？

價格殺手？市場革命者？

瀋陽三生和婁丹最早進入公眾視野，是以價格殺手的形象出現的。1998年和2000年婁丹領導三生髮動了兩次價格革命，將相關產品的市場整體價格砍下近七成。但是當《醫藥經理人》就這樣的稱謂問及三生的兩代掌門人時，兩位婁總均不同程度地表達了否定，婁丹解釋了當時制定那樣價格策略的背景和無奈，婁競則表達了對於現在和將來惡性價格競爭的反感和憂慮。

“當時的價格是進口產品虛高定價，國內的也都跟著低三到四成。”1998年，當三生的第一個拳頭產品EPO“益比奧”上市需要定價時，婁丹把國內外所有的EPO價格搜索了個遍。但是他發現同樣的EPO產品（2000單位/支），在美國市場賣18美元，但是到了中國市場就要賣320塊人民幣，外方對此溢價的解釋是“中國市場需要推廣費用”；而國內的生產商則紛紛模仿跟蹤跨國公司的市場開發方式和虛高定價方式，定價一般都在200?250元。

這時，婁丹高薪從外企挖過來的銷售總監極力贊同定價在200元，因為這樣“市場運作空間比較大”。但是平日裡在銷售運營問題上對總監言聽計從的婁丹犯了倔勁兒，一意孤行：定價100元，上市。

一意孤行使得婁丹迅速成為業內的公敵。1999年3月和7月，行業協會連續開了兩次“EPO產品成本與價格座談會”，兩次會都開成了對三生的討伐會。對此，婁丹頗覺得委屈：1998年，EPO一共賣出30萬支，佔市場實際需求很小的一個比例。為什麼這麼低？價格太高。虛高定價使得生物基因藥物的需求和供給都在低水平上形成了均衡狀態，陷入了患者、廠商和醫院多敗俱傷的市場僵局。

三生的100元定價是否真的危及了EPO的生產成本紅線呢？“我可以告訴你，當時定價的時候我核算了成本，規模只要上去了，我們同樣會有豐厚的利潤空間。”婁丹對此毫不避違。那麼這樣的價格策略是否真的達到了婁丹期望達到的戰略目標呢？“11年的時間，以前中國市場一共是銷售30萬支，2008年市場銷售是突破了800萬支，2009年我們一家銷售就可以達到400萬支。”

為了這一打破市場僵局的價格邏輯，隨後的2000年，婁丹高調打出了“使干擾素像青黴素一樣讓老百姓用得起”的廣告語，將大品種干擾素價格下調了60％，定價在66元。降價前，三生的干擾素在2000年初國內的營銷排名已由1997年的第3位下滑到了第8位。自2000年3月降價後，7月份時三生的銷量排名已回升至第4位，隨後攀升到第2位，銷量相當於降價前同期的15倍。

隨即，國家計委又統一降低了干擾素的價格，這一產品的整體需求有了大幅增長。結果所有生產干擾素的廠家銷量均同比增長50%左右。市場之餅在逐漸增大，這無疑是婁丹價格革命理論最好的註腳。

“但是在這之後的數輪惡性價格競爭中，我們沒有降過一次價，益比奧始終維持在91元左右的價位。這是一個貼近中國實際的價格。現在我們強調品牌價值和質量優勢。生物製藥企業需要一定的空間來繼續其他產品的研發和投入。”婁競說。價格策略在市場開拓的初期顯現了它的威力，三生產品以價格優勢穿透了整個市場，接著以技術實力為後盾積累了產品的質量優勢，再加上規模效應，三生的EPO已經進入良性軌跡。

現在，益比奧的增長為三生的成長提供了強勁的支持，但是過分倚重單一的產品仍會給生物製藥公司的運營帶來風險。2006年益比奧的銷售額佔三生總收入的77.3%，2007年為67.3%，2008年為63.5%，比例逐年下降是因為2006年瀋陽三生上市了第二個主要產品特比澳。2009年，益比奧與特比澳一起進入國家醫療保險及工傷保險目錄，保證了未來幾年三生銷售上揚的曲線。

資本市場的冰與火

與所有的生物製藥公司一樣，三生在創業時經歷了很長的資金困境期，銷售體系建立需要資金投入，市場推廣需要資金投入，新品開發需要資金投入，擴大生產規模需要資金投入，所有的地方都等著要錢。而三生在“2000年以前就沒賺過錢，淨往裡賠錢了”，所以婁丹早早就把眼光投向了資本市場，希望能像美國的生物製藥行業獲得風險投資的青睞一樣，儘早獲得資本的助力。

2001年，創業板待開的籌備工作已經提上了日程，瀋陽三生在第一批創業板200家當中排名前20位。但是一夕之間政策風雲突變，創業板事宜全面擱置，瀋陽三生為創業板上市所花的幾千萬元就此打了水漂，這對於當時負債已逾億元的三生來說無異於雪上加霜。婁丹第一次全面感受到了資本市場砌骨的寒風。2001年底，瀋陽三生到達冰點，壓力已經全面襲來。

就在這時，表面上還氣壯如牛的婁丹突然病倒了，爆發性的白癜風使婁丹徹底變成了一個白老頭。“我原來挺結實的，怎麼現在變成這麼個弱不禁風的小老頭了，就是當時壓力太大，免疫功能出現故障了。”

也就是這時候，已經在三生當過研究所所長，兼任了生產廠長的婁競正式接過了市場銷售的重擔。“做銷售是個考驗功力的活兒，婁競不錯，能把心沉下去慢慢做。從2001年以後，慢慢賬上就開始有盈利了，一年一年越來越好了。”婁丹說。2005年當婁丹再次來到深圳和當年的人士重新談起的時候，“人家都很驚訝我們還活著，而且還活得不錯。因為當年的那200家公司，在2005年已經死得差不多了。”如果一定要說當年的事件給三生留下什麼正面意義，那就是三生早早就開始請香港的畢馬威給自已做財務審計，提前規範的財務體系給之後在納斯達克上市鋪平了道路。

2007年2月7日，美國納斯達克交易大廳，婁丹為首的一行中國面孔成為當日備受矚目的贏家。作為在納斯達克上市的第一家中國生物科技和製藥企業，瀋陽三生首次融資額達1.23億美元，同時公佈的數據記錄顯示，這是三年來美國規模最大的一家生物科技IPO。

在上市準備過程中，三生在包括香港、新加坡、倫敦、波士頓、紐約等全球9個城市進行了85場路演。納市上市的主要推手婁競介紹：“在香港路演的時候，投資人提的還是一些比較基礎的問題；到了倫敦就開始是專業級的問題了；再到紐約，投資人的問題就已經非常專業，直抵核心了。”作為首家在納斯達克上市的中國生物製藥企業，三生沒有受到因為生疏而產生的刁難，反倒是因為其“中國式安進”的概念極大刺激了美國投資人的興奮點——安進所創造的股價神話仍在眼前，三生由此備受追捧。巨大的機構投資需求使得三生的IPO超額認購達25倍，16美元的發行價也遠高出初始申請定價範圍（12?14美元），為三年以來納斯達克掛牌生物技術類股票的最高價，市盈率超過了全球絕大多數生物科技公司，達到100PE，公司市值達到3.5億美元。“這時候開始，三生才真正不缺錢了。”

2007年上市之後，瀋陽三生每年的銷售額都以40%以上的複合增長率增長。

鍥而不捨的本分

自2007年開始，婁丹和婁競考慮最多的已經不是怎麼補齊資金缺口，而是怎麼能更好地把錢花出去？“堅守本分”，是婁丹時刻掛在嘴邊的一個原則。

與瀋陽三生現在的生產車間一牆之隔，2007年11月開始，三生為增加其生產能力開始建立新廠，這作為其總體戰略，同時也是擴張全球仿製藥市場的第一步。新廠房嚴格按照歐盟GMP標準建造，三生花費了3000萬美元用於這一項目建設，新廠竣工後，會提高三生3倍或5倍的生產能力。

現在瀋陽三生向周邊一些發展中國家出口益比奧，但是銷售額仍十分微小。瀋陽三生董秘李柯介紹：“主要癥結在於滿足目前的銷售規模，工廠的生產能力已經是供不應求，所以再有大單也不敢接。”而2007年，歐盟已經向山德士敞開了仿製EPO的大門，全球生物製藥的第二大市場成為各路生物仿製商下一站擴張的戰略重點。“歐洲市場肯定是三生未來向外發展的一個重頭戲。但是現在我們做的是，先把硬件的功夫全面做好，所以我們的新廠是嚴格按照歐盟的GMP標準建立的。”

目前，瀋陽三生擁有7個正在研發的產品。已經提交其中的兩個等待認證，一個是治療癌症的高劑量益比奧，另一個是增加特比澳的ITP適應證。此外，還有NuPIAO和Ferumoxytol。NuPIAO是益比奧的二代產品，可以比照安進的Aranesp結構，擁有更長的半衰期，所以用藥次數可以由一週三次減少到一週一次。雖然羅氏已經從中國的EPO市場撤出，但是他們還沒有完全放棄這一市場，據瞭解，目前正在準備將其長效EPO“Micera”在中國上市。而麒麟在中國EPO市場的份額正在下降，也很有可能在中國上市“Aranesp”來彌補丟掉的EPO銷量。因此加速開發和推廣二代EPO，是使三生在這一市場佔據主動的重要保障。

2008年5月，三生與美國AMAG公司簽訂了代理其鐵劑產品Ferumoxytol的中國獨家銷售權合同，該產品是一種靜脈鐵的替代治療方式，針對於慢性腎病患者和癌症患者，已經通過美國FDA認證並在美國市場以Feraheme的名字上市了。現在三生正在向SFDA申請Ferumoxytol在中國的臨床註冊。

“這個鐵劑產品是我在一個專業會議上撞來的。當時AMAG公司的CEO正在演說他們這個產品，同樣適用於接受透析的腎病患者，與我們現有的產品線十分吻合。因此我很冒昧就上去要求拜訪詳談。這位印度裔的CEO和我一拍即合，促成了這一樁合作。”婁競說。在中國，大約有1200萬3期或4期的慢性腎病患者，超過91000的病人接受透析，這代表了該鐵劑產品實際的市場機會。該產品顯示出了提高血紅蛋白水平的能力比口服鐵藥物高，預計基於中國龐大患者的數量，Feraheme的銷售在中國能達到1億元。對於三生而言，只需要稍稍增加一點銷售和市場開銷，就可以利用現有的銷售人員推廣該產品在腎科的應用。

加快EPO二代產品的開發上市，增加特比澳的適應證，推出可與現有產品線形成補充的鐵劑產品，婁丹和婁競緊緊圍繞著熟悉的產品領域，專注而本分，完成自個兒長大變強的命運，成為世界生物製藥舞臺上的中國前鋒。

父與子　文｜本刊記者 郭望 李靜芝

很多年以後，三生創始人婁丹念念不忘的仍是建一個世界一流的生物實驗室，他認為能專注地做一件感興趣的、最擅長的事情，而且能夠因此實現自己的價值，他很喜歡。此時再回想1993年，就是他實現自個兒理想的開始。那為什麼不繼續呢？“我的兒子長大了，要留給青年人發揮了。老了就要審時度勢，適時退休。”婁丹答得坦蕩。

而在婁競看來：“我父親是位理想主義者，追求完美，這種理想也可以理解為一種信念，這種堅持不懈的信念，也是他能夠走在前面，並取得成功的重要因素。我當然是他的追隨者，我會努力去實現他還未完成的理想。”

最佳狀態

1993年，擔任沈後軍事醫學研究所微生物免疫研究室主任的婁丹，帶著一幫子弟兵下海，創建瀋陽三生製藥有限責任公司，兼任公司董事長、總裁、總工程師。那一年婁丹已經58歲。瀋陽三生集生物藥品的研發、生產和銷售為一體，最初擁有的不過是干擾素和白介素-2兩個生產批准文號。

2010年初，《醫藥經理人》專訪婁丹。面前的婁丹年過七旬，頭戴深灰壓舌帽，身著淺色暱子大衣，髮色暗紅，腰板筆直。婁競進來談事情，自個兒抱著電腦，因為“老爺子用的是VISTA系統，我不會用。”倒是婁丹技術嫻熟，“這裡，這裡，這樣??”三下就調出了需要的界面。

“婁董對於所有跟技術相關的東西都感興趣，喜歡發短信，喜歡逛瀋陽的三好街，瞭解各種最新的電子產品資訊。”三生的員工以“婁董”和“婁總”表示對兩代掌門人的區別。“陪婁董出差最好的地方在於，只要給他扛一堆可供閱讀的東西，我們就可以自行安排其他的時間了。”

婁丹喜歡出入各大書局，雜學淵博，整日幫閒，憂慮文化之凋亡，堅決反對所有的“捧殺”：“千萬別把人想得太高大，聖人這行業早就滅絕了。”

他坐在你面前，為人隱忍周全，言辭無忌坦蕩，態度質樸謙遜。他一生顛沛起伏，危機感刻進了他臉上的紋路，但是卻也專注執著，由技術工程師轉而知本家的角色轉換貫穿始終。

現在，婁丹把三生的未來發展交給婁競去決斷，“我現在在三生的角色就是董事會的召集人。具體問題我已經不干涉了，只是當有項目立項，有品種要選擇的時候，他們會過來問問我的意見，他們相信我在技術問題上的經驗和直覺。”

婁丹覺得：“我已經完成任務了，現在最佳的狀態就應該是退休，一點點撤出來，讓三生平穩發展。一旦董事會召集人的職務去掉，我就徹底回家了。那時候，就一切都是他（婁競）的事情了。他成不成，現在看問題不大，但很難預測未來，因為成敗不是主觀的良好意願就能決定的。”

“那些百年企業都要經得起劇變，企業經營平均到20、30年，就要有大的波折變化，這是因為矛盾的堆積，到了一定程度不變不行，不變就垮了。那麼，三生有沒有矛盾呢，當然有，而且挺多。但是關鍵的地方得管住。曾經有個朋友問我，三生那麼多問題，怎麼就會越來越大呢，怎麼就不垮呢？我告訴這位朋友，有三個原因支撐三生不垮：領導班子團結，對外沒有官司糾紛，最後一個，我們發展的空間和處理矛盾的空間非常大，所以想垮的話得等，不著急。”

銜接進行時

婁競是個說話不繞英文的海歸博士後，與父親比較，他技術流的特徵同樣明顯，只是少了點固執，多了些圓潤通達。婁競的職業生涯與父親重合絕非主觀安排的。在上海第二軍醫大學留校任教三年後，1989年婁競赴美留學，在紐約FORDHAM大學攻讀分子及細胞生物學專業的碩士、博士學位。1994年開始，他在美國衛生總署（NIH）進行博士後研究工作。

這一年，權威學術雜誌《自然》上發佈了一項研究結果，卻將他和父親連接到了一起。研究結果表明，血小板生成素（TPO）對於血小板減少性疾病的治療作用，一時間針對該類藥物的開發成為研究熱點。於是婁競建議婁丹對TPO進行立項開發，這就是之後的重組人血小板生成素（“特比澳”）。

婁競全程主持了特比澳的研發過程。特比澳是一種高度糖基化的蛋白質分子，其研究工藝並非僅僅侷限於蛋白質大分子，在人體內的半衰期較長，其研究工藝十分複雜，沒有一定研究實力的企業很難堅持完成相關研究。從1996年開始，三生對於多糖提取的工藝研究進行了相當長的時間。當時國內有好幾家生物製藥公司都宣佈對TPO進行開發，最後皆因達不到相應的技術水平而作罷。在美國，安進採用不同的表達系統，很快完成了TPO的前期研究進入了臨床。但是在臨床Ⅱ期，由於該表達系統在人體內產生了多種抗體，安進主動中止了試驗進程。當時三生製藥對於TPO的研究處在臨床Ⅰ期。

1995年，婁競成功為三生在美國融資285萬美元。1999年，婁競正式回國加入三生，首先是在研究所當所長；第二年，婁丹任命其擔任生產廠長；第三年，繼續管理生產環節；第四年，婁競正式接管銷售運營的工作，並開始擔任企業總裁。

與此同時，婁競選擇協和醫院作為牽頭單位來開展特比澳的試驗研究，Ⅲ期試驗在27家臨床研究中心同時進行，研究者對特比澳安全性和有效性的正面評價更讓婁競增強了堅持下去的信念。2005年，特比澳在SFDA獲批上市，三生成為全球範圍內首個生產上市TPO的生物製藥企業。

接著，在美國留學多年的婁競全力推導三生的海外上市，並且在2007年成功實現納斯達克上市，成為第一家在納市IPO的中國生物製藥企業。

2008年三生完成銷售2.5億元，其中70%來自益比奧，20%來自特比澳。特比澳的銷售增長非常可觀，2008年相對2007年同比增長超過200%，超5000萬元。到了2009年，特比澳更是一舉過億元。