韁核是一個古老的大腦結構，幾乎在所有脊椎動物物種中都是保守的。 在哺乳動物中，它由位於丘腦後-背-內側末端的一對小核組成，可分為內側韁核（MHb）和外側韁核（LHb）。在魚類和兩棲動物中，哺乳動物MHb和LHb的對應部分分別為背側韁核（dHb）和腹側韁核（vHb）。在過去的十年中，正如快速增長的研究論文所反映的那樣，韁核，尤其是外側韁核（LHb），引起了人們的濃厚興趣。其曾被報道參與了藥物成癮、獎賞-厭惡、精神分裂症、疼痛和抑鬱症發生等多種神經生理活動。LHb核團是近年來神經科學領域的“明星腦區”。
攻擊性行為是多種神經精神疾病（如自閉症譜系障礙、注意障礙性多動症、人格障礙等）具有的特徵，會對患者、患者家庭及公眾產生各種負面影響。在人及動物上的研究表明，腦的獎賞迴路與攻擊性有關，在具有攻擊性行為的個體，對低社會等級目標的支配欲正在加強。之前少量的研究提示LHb是攻擊性社交行為的潛在調控器。LHb主要是穀氨酸能神經元，LHb是否存在GABA能神經元一直飽受爭議。LHbM中有一小部分神經元表達GAD2（GlutamicAcid Decarboxylase 2）和GAT1（GABA Transporter 1），但它們是否表達VGAT （Vesicular GABA Transporter）存在爭議，因此也並不清楚這群GABA能神經元能否正常發揮功能。此外，特異性的LHb輸入及LHb局部微環路在攻擊性行為中的作用仍是未知的。
來自美國伊坎醫學院納什家族神經科學系的Scott J. Russo研究組在Nature Neuroscience發表了題目為Orexin signaling in GABAergic lateral habenulaneurons modulates aggressive behavior in male mice的文章，為我們詳細解析了LHb在攻擊行為中的核心作用。
該研究通過對LHb腦區進行染色分析，確定了確實是小部分神經元表達GAD2（18%）。作者通過3天經典的入侵者實驗把雄性CD1鼠分成了兩類：高度攻擊性（highly aggressive, AGG）和無攻擊性（non-aggressive, NON）。並在第3天行為學後30min處死小鼠，取腦片進行c-fos染色分析，發現AGG組總神經元的Fos陽性率及Vglut2+ Fos陽性率比NON組低，然而GAD2+ 陽性率比NON組高。確定了LHb GAD2+神經元在攻擊行為中的重要作用。
作者進一步通過光纖記錄神經元活動，通過在GAD2-Cre鼠的LHb注射AAV-Flex-GCaMP6病毒。發現AGG鼠開始咬C57小鼠時候，其GAD2+神經元活動升高，當其停止咬C57小鼠並後退的時候，GAD2+神經元活動降低。而NON鼠觀察到相反的現象。作者改變行為範式，檢測當入侵者C57鼠存在或不存在的時候，AGG和NON鼠神經元活動的差異。發現當C57鼠存在的時候，AGG鼠GAD2+神經元活動的峰值在第3天顯著升高，而NON鼠呈降低的趨勢。最後，作者通過條件性位置偏好實驗發現，AGG鼠偏好於有配對C57小鼠的箱體，且位於配對箱體時，其GAD2+神經元活動的峰值顯著升高；而NON鼠無明顯變化。通過一系列的行為實驗，
作者證實了LHb GAD2+神經元活動在攻擊行為中是實時動態變化的，當攻擊發生，GAD2+神經元活動升高，停止攻擊後其神經元活動降低。緊接著，作者發現LHb GAD2+神經元有大量的OxR2（orexin receptor 2），通過電生理實驗發現，給予Orexin-A後，GAD2+神經元的放電頻率增加，洗去Orexin-A後其放電率恢復正常。再通過qPCR實驗，作者發現第3天入侵者實驗後的AGG鼠LHb OxR2 mRNA表達顯著增加。證實了在攻擊行為中LHb OxR2介導了GAD2+神經元活動的增加。
最後，作者通過光遺傳及染色發現，激活LH Orexin+ terminal激活了LHb腦區的GAD2+神經元，而抑制了Vglut2+神經元活動及降低了總體LHb腦區神經元的活動。作者證實了，LHb存在局部抑制的微環路。進一步地，光激活的行為學實驗，發現光激活LH Orexin+—LHb使AGG小鼠攻擊的潛伏期縮短及攻擊的持續時間增加，且在條件性偏好實驗中評分呈增加的趨勢。作者證實了，外側下丘腦（LH）食慾肽神經元激活了LHb GAD2+ 介導了攻擊行為的發生。
總之，該文詳細闡述了雄性小鼠LH食慾肽神經元通過OxR2激活了一小群LHb GAD2神經元，促進雄性小鼠間攻擊性行為和攻擊性的條件性位置偏好。此外，LHb GAD2神經元被抑制，整體上抑制了LHb的活性。這些結果表明，食慾肽系統對調控雄性小鼠間的攻擊行為很重要，併為LHb局部抑制微環路提供了證據。
啟發與問題：
1.本文對目前公認的LHb微環路（即純粹的興奮性）模型提出了質疑，並證實了LHb GAD2新的抑制性神經元的調控作用。闡明瞭特異性的LHb輸入及LHb局部抑制微環路在攻擊性行為中的作用，這是首次得到了證實。
2.LHb GAD2神經元是否釋放除GABA以外的神經肽或其他神經遞質？
3.值得注意的是，我們沒有發現GAD2神經元刺激引起LHb主要神經元興奮性電流的證據，但這並不排除其餘的信息物質從這些神經元釋放的可能性。事實上，最近一項對LHb神經元進行單細胞測序的研究發現，表達GAD2的細胞也可能表達編碼神經肽前體的轉錄本，如垂體腺苷酸環化酶激活多肽和腦啡肽。
未來的研究應該致力於驗證GAD2和這些神經肽前體的共表達。4.LHb GAD2神經元是否對LHb投射神經元有廣泛的抑制調控，或者是否存在投射特異性連接。值得注意的是，LHb的兩個主要輸出下游，即DRN和VTA，關於攻擊行為的研究在之前都有涉及，但這些目標腦區在調控攻擊動機方面的作用，仍然知之甚少。未來的研究應該嘗試繪製LHb GAD2神經元的內、外靶點，這些靶點對調節攻擊行為很重要。
5.LHb GAD2神經元的其他輸入在攻擊行為中起什麼作用？除了表達OxR2外，LHb GAD2神經元也被證明表達雌激素和抗利尿激素受體，這兩種受體在以前的攻擊行為中都有涉及。也有可能是大腦的其他區域投射到LHb參與了攻擊行為的調控，如前額皮質和外側間隔，直接以LHb GAD2神經元為靶點來調節攻擊行為，這也應該在未來的研究中得到驗證。
6.總的來說，本文是個開拓性的研究，對專注於LHb研究的課題組是個極大的借鑑。
參考消息：
https://www.nature.com/articles/s41593-020-0617-7
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