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编者按：
尿酸与糖尿病肾病的关系一直以来众说纷纭。临床中，有的研究者仅仅将其当作一个标志物，而另一些研究者则已经将之当作治疗的潜在靶点了。尿酸与肾病之间到底是怎样一种关系呢？本届EASD大会上，两位领域内的专家理论结合实际，用别开生面的方式为我们展开了论证，请欣赏他们的精彩分享。尿酸是慢性肾病的潜在保护性靶点吗？
Daniel I. Feig教授
美国阿拉巴马大学医学院
尿酸是嘌呤代谢产物，由黄嘌呤氧化酶合成，经人体由肾脏排出。血清中尿酸水平升高，关节处形成晶体，进而导致痛风，同时可导致肾脏结石。临床上导致高尿酸血症的因素包括饮食(果糖，嘌呤)、肥胖、药物或毒素肾脏损伤、遗传多态性等。
2000年发表在JAMA上的一篇文献提示，血清尿酸水平与心血管死亡事件具有相关性。2002年发表的一篇文献表明，高尿酸血症能够导致患者高血压。生理状态下，尿酸抑制一氧化氮合成酶，改变血管内皮功能，结果阻力血管和肾脏入球小动脉收缩，以非钠离子依赖方式增加系统性血压。起初，这种效应会对血清尿酸水平的降低产生应答，随着持续的血管收缩，血管结构发生改变，导致小动脉管腔宽度下降、血管稀疏，血管阻力增加；血清尿酸可以增加血小板源性生长因子表达，刺激血管平滑肌细胞增殖，导致动脉弹性下降，同时改变尿钠排泄，钠离子负载加重，最后形成钠依赖性高血压。
德克萨斯儿童医院曾进行过一项RCT研究，以探讨降低尿酸能否降低新诊断高血压伴高尿酸血症青少年的血压。结果发现，别嘌呤醇治疗可降低这些患者的血压。这表明，至少在有高血压前期的青少年中，尿酸引起的血压升高可以通过尿酸降低治疗得到缓解。这为该疾病提供了潜在的治疗方法。
另一项研究纳入44例新诊断为原发性高血压且之前未经治疗的青少年，患者接受依那普利或依那普利+别嘌呤醇联合治疗。治疗8周后，联合治疗组患者血压降低幅度更大，且达到目标血压水平的患者比例更大。同时，联合治疗组血清尿酸水平更低。这说明，降低尿酸可作为高血压青少年高尿酸血症的辅助降压治疗。
这几项研究的结果似乎让人们看到了一缕曙光，但也有与之相悖的结果发表出来。
一项RCT研究纳入149例血清尿酸较高的超重或肥胖成年人，使用丙磺舒或别嘌呤醇或安慰剂来降低尿酸。8周后，发现降低尿酸对肾脏特异性RAS活性、全身RAS活性、平均收缩压均没有影响。这些数据不支持“高尿酸水平是血压升高的可逆危险因素”的假设。
一项为期6周的RCT研究纳入121例高血压合并高尿酸血症的成年患者，以评估黄嘌呤氧化酶抑制剂非布索坦对受试者潜在的降压作用。结果发现，在整个研究人群中，非布索坦和安慰剂两组从基线到第3周或第6周的动态、日间或夜间、临床收缩压或舒张压的变化没有显著差异。
但是研究数据表明，尿酸、糖尿病、肾病综合征之间是有关联的。高尿酸血症与患者肾功能的衰退明显相关。
对于临床试验数据的不一致性，推测可能跟人群有关。降尿酸疗法，可以降低青少年的血压，但对于成年人或者老年患者，效果不一定那么明显。当然，这个结论还需要更多的临床数据进行验证。
尿酸是肾病标志物还是风险因素？它只是个标志物而已
Niina Sandholm 博士
芬兰赫尔辛基大学
既往有研究证实，高尿酸能够预测糖尿病肾病（DKD）的发生，也能预测早期肾小球滤过率（GFR）的降低。根据1型糖尿病患者队列芬兰糖尿病肾病(FinnDiane)研究的数据，研究者认为，基线时尿酸水平与DKD状态和慢性肾病（CKD）相关，同时也能预测DKD和CKD的进展。
那么，尿酸到底仅仅是个疾病标志物，还是与疾病有因果关系的风险因素呢？研究者釆用工具变量分析模型进行了探讨。
工具变量是指与研究暴露/处理因素相关，和其他混杂因素无关，并且和结局变量无直接关系的一类变量，它仅仅是通过与暴露/处理因素的关系，以及暴露/处理因素与结局变量的关系，来间接影响结局变量。
工具变量分析示意图
工具变量分析是一种用来控制测量误差和未知混杂因素所致偏倚的估计方法，其基本思想为通过选择有效的工具变量，采用二阶段回归分析来消除未知混杂因素与暴露/处理因素之间的关系，使得混杂因素在暴露/处理组与对照组之间的分布是均衡的，从而获取暴露/处理因素对结局变量无偏的效应估计值。
选择工具变量时，以下3个问题有助于判断选择是否合理：
✤所选择的工具变量是否与暴露/处理因素相关？此相关是否有据可依？是否为强关联？
✤ 所选择的工具变量是否对研究结局没有影响？
✤在所选择的工具变量的不同水平分组下，预后因素是否达到了均衡？
经过分析，对于“尿酸到底仅仅是个疾病标志物，还是与疾病有因果关系的风险因素？”这个问题的工具变量分析如下：
基因也能够协助推导其因果关系，初步分析结果如下图：
结合＞140000个欧洲血统个人的基因组数据，识别和复制了28个与血清尿酸盐浓度相关的基因组重要位点，分析后发现，其中有23个血清尿酸盐浓度基因与基因风险评分相关。这说明基因确实能够影响血清尿酸水平。所以，工具变量“基因影响尿酸”与暴露/处理因素“血清中的尿酸水平”之间的相关关系成立。如下图：
基因风险评分（GRS），而非单核苷酸基因多态性，这使得多效性效应最小化。在FinnDiane研究中，尿酸的基因风险评分与任何临床协变量，如年龄、性别、BMI、糖化血红蛋白、eGFR、血压、血脂等均不相关(P> 0.05)。进而推导出以下关系：
在FinnDiane研究中，研究了3895例1型糖尿病患者血清尿酸浓度和糖尿病肾病进展之间的因果关系。在基线和随访结束时，通过尿白蛋白排泄率和肾小球滤过率(eGFR)评估肾脏状况。基于既往血清尿酸浓度全基因组关联研究，选取23个估算质量较好的单核苷酸多态性(SNPs)进行SNP评分。孟德尔随机化结果显示，尿酸与糖尿病肾病、eGFR类别或eGFR作为连续变量之间没有因果关系，即尿酸不是患者eGFR降低的危险因素。因此，这一结果表明，血清尿酸浓度与糖尿病肾病没有因果关系，而是肾脏损害的下游标志。
但是，一项大型的全表型孟德尔随机化研究认为，尿酸是痛风、收缩压、舒张压、冠心病、心肌梗死、高密度脂蛋白胆固醇的病因，但具有显著的多效性效果。当考虑到多效性时，尿酸仅是痛风的致病危险因素。遗传多效性有助于观察尿酸与不同类型心脏事件之间的关联。尿酸可能与痛风患者的心血管事件或代谢综合征相关。
综上，推导出的总关系如下：
总之，孟德尔随机化研究表明，血清尿酸浓度只是糖尿病肾病的一个标志物，而非因果风险因素。在一般人群中，痛风、心血管和代谢特征具有显著的多效性和相关性。血清尿酸浓度也只是动脉粥样硬化的一个标志，而非因果风险因素。
（来源：《国际糖尿病》编辑部）
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