上海科技大學iHuman研究所在肥胖症藥物靶點研究上獲重要突破，首次解析人源黑皮質素受體4（Melanocortin-4 Receptor，MC4R）與環形多肽配體SHU9119複合物2.8埃分辨率的晶體結構。該成果以“Determination of theMelanocortin-4 Receptor Structure Identifies Ca2+ as a Cofactor forLigand Binding”為題，於4月24日凌晨在國際頂級學術期刊Science在線發表。上海科技大學Stevens課題組博士研究生於靜為文章的第一作者，iHuman研究所創始所長Raymond C. Stevens和密歇根大學Roger D. Cone教授為共同通訊作者，上海科技大學是第一完成單位。
世界衛生組織報告顯示，全球肥胖症患者自1975年以來幾乎增加三倍。我國成人和兒童肥胖率以及因肥胖導致的經濟成本上升非常顯著。同時，肥胖症也增加了其它併發症的患病風險，如二型糖尿病、心血管疾病等的患病風險。iHuman研究所Stevens實驗室專注於多肽配體調控的G蛋白偶聯受體（GPCR）及與肥胖症和代謝類疾病相關受體研究。
中國兒童肥胖患病率在近10年增長速度明顯加快
黑皮質素受體4（MC4R）主要在下丘腦中表達，參與控制食物攝取、能量消耗、體重維持等。實驗和臨床證據表明，MC4R是肥胖症治療的重要靶點。但針對MC4R結構與功能的研究及藥物研發一直充滿挑戰。通過於靜博士與密歇根大學Roger Cone實驗室以及南加州大學合作者的不懈努力，最終解析了人源MC4R與環形多肽配體SHU9119複合物2.8埃分辨率的晶體結構。
肥胖症藥物靶點——人源黑皮質素受體4
（本圖由Yekaterina Kadyshevskaya設計繪製）
研究團隊發現鈣離子（Ca2+）結合在MC4R正構結合口袋中，同時與受體及候選藥物形成相互作用，這也是首次觀察到功能性Ca2+與GPCR的結合模式。同時，他們發現Ca2+有助於穩定受體-候選藥物複合物，並使內源性激動劑α-黑素細胞刺激激素（α-melanocyte stimulating hormone,α-MSH）的親和力和效力分別提高了37倍和600倍，但Ca2+對內源性拮抗劑刺鼠相關蛋白（Agouti related protein, AgRP）卻無類似的作用效果。
“MC4R 是一個神秘而有趣的蛋白分子，還有許多未被發現的故事。MC4R-SHU9119-Ca2+複合結構讓我們第一次揭下了MC4R的神秘面紗。”於靜說，“將對活化狀態的結構、MC4R與G蛋白、與其它蛋白之間的相互作用，以及同源/異源二聚體形成等方面進一步研究”。
iHuman研究所PI/生命科學與技術學院助理教授趙素文認為，MC4R的結構極大地促進了我們對黑皮質素信號機制的理解，有助於針對這一受體設計抗肥胖症藥物，對於有肥胖症遺傳傾向的人而言這些信息尤其重要。
iHuman研究所執行所長劉志傑教授評論道：破解MC4R的三維精細結構是Stevens實驗室聚焦人體代謝類疾病研究的又一項重要成果。在上科大濃郁的學術氛圍和“立志、成才、報國、裕民”育人理念的激勵下，iHuman研究所在過去三個月內持續發力，已連續發表了三篇頂級研究成果，首次實現了Cell、Nature和Science‘大滿貫’”。
這項工作由上科大生命科學與技術學院和iHuman研究所的Raymond Stevens與趙素文團隊、密歇根大學的Roger Cone實驗室以及南加州大學的科研人員共同開展，得到了上海科技大學、上海市政府和GPCR研究聯盟的支持。
圖中依次為文章作者：Raymond C. Stevens、於靜、趙素文
文章鏈接：https://science.sciencemag.org/content/368/6489/428
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