科技日報記者 張佳星
4月23日，德國首個新冠病毒疫苗臨床試驗獲批，至此全世界在研疫苗70多個，有5種進入臨床試驗。
在與病毒的對戰中，疫苗將成為決勝關鍵，除了安全有效，還要應對病毒的善變，如果新冠病毒變異快怎麼辦?如果它能在體內長期攜帶、隨時“引爆”怎麼辦?
在中國，有這樣一支疫苗研發團隊，他們幾個月來不遺餘力地工作，走一步看三步，用“好獵手”的謀略，尋找更得力的手段應對狡猾的新冠病毒，做好技術儲備，為了在發現新冠病毒新特性時，人類不至“缺槍少炮”。
疫情驟來
跨地合作建立聯盟戰線
大年初八，曾在美國FDA擔任審查工作的《當代新疫苗》(第一版)主編李忠明接到軍事科學院教授王希良的電話，兩位曾在2003年非典時期有過短暫科研交集的學者因為又一次走到一起。
“初八的時候，王希良團隊已經構建了DNA質粒疫苗的雛形，他知道我一直在做DNA疫苗的生產工藝研究，希望和我合作。”李忠明回憶。
給李忠明打電話之前，王希良團隊已經鏖戰了數個周，他們將新冠病毒編碼S蛋白的序列克隆出來，嵌合到合適的質粒(一種能在大腸桿菌等工程菌中游離存在的環形DNA)中，進行篩選、鑑定，選擇了最好的組合。團隊還構建了小鼠動物模型，能夠用於疫苗效價和有效性的檢測。
苦於實驗室沒有規模化生產的中試生產線，王希良希望尋找合作伙伴。
李忠明在2003年非典時期從美國回國，研究和開發DNA疫苗產業化技術和工藝路線，並帶領團隊建立了具有自主知識產權的DNA疫苗中試生產工藝。
“2003年的非典在初夏結束，我們的DNA疫苗工藝沒有用於非典，後續轉向了腫瘤治療性DNA疫苗項目的研發。”李忠明說，但是當時在春節期間，生產線沒有開工條件。
本該一拍即合的合作由於特殊時期沒能成行，李忠明開始幫忙尋找。“我給王希良推薦了上海的一家企業，因為 DNA質粒疫苗需要細菌發酵培養，然後提取質粒，細菌中有很多毒素，生產工藝嚴格而複雜。因此企業必須擁有符合GMP標準的規範化車間。”李忠明說，京滬兩地的合作在共同抗疫目標下很快促成，通過寄送快遞協作推進。
目前，合作團隊已經完成了部分動物試驗，在小鼠體內檢測到了針對新冠病毒S蛋白的抗體，並檢測了其濃度。接下來還要進一步提取出來抗體，與病毒混合培養，進一步驗證抗體殺滅病毒的效力。
如果新冠病毒變異快
線性DNA疫苗可迅速合成
2個月前，新冠病毒會不會像非典一樣說走就走還難以判斷。企業投入到新冠疫苗的研發中，很可能“竹籃打水”。
身在上海張江的楊光華思忖再三，還是決定用自己的DNA快速合成專利試一試。“不管最後能不能成為疫苗產品，經歷過歷史、孵化出一個平臺、鍛鍊一批人也可以。”上海比昂生物創始人楊光華對科技日報說。
“楊光華有自己的專利，體外精準合成DNA，完全不需要細菌參與，就不會引入細菌毒性。”李忠明評價。
“慢發酵”過程被化學合成方法取代，這一自主專利技術，猶如基因編輯技術簡便快捷，能夠針對新病毒幾天內合成疫苗。“長片段DNA合成技術可以按照人們的意願合成長鏈DNA，它將新冠病毒的S蛋白基因序列帶入細胞核，進行編碼，利用人體細胞機制，翻譯出病毒S蛋白，引發免疫反應。”楊光華說，這是目前最快的疫苗生產方法。
“新冠病毒的變異特性還沒有明確答案。”李忠明認為，如果新冠病毒具有高變異，那麼DNA疫苗可以跳過分離病毒這一步，應對變異合成新疫苗。
楊光華團隊用三天時間合成線性DNA疫苗，在李忠明的介紹下，與軍事醫學科學院達成合作。兩種技術路線的DNA疫苗交匯一處，共同推進。
“軍科院的結果顯示，我們的疫苗已經檢測到抗體了，這兩天我們正在進行第二批疫苗合成用於下一步的動物試驗。”楊光華說。
如果新冠病毒在體內長期攜帶
治療性疫苗可防可治
“和病毒作鬥爭，科研要走一步看三步。”作為一名“疫苗老兵”，李忠明深有感觸:這是一場“運動戰”，招數、打法不能程式化。
DNA疫苗還有一個優勢，能夠通過鹼基的加減“拆裝零件”。這意味著，人們可以裝配“盾牌”“槍炮”，形成一艘組合“戰艦”導入體內。
“在疫苗裡面，它除了可以有新冠病毒的片段作為抗原，還有加入調控細胞因子反應的片段。”李忠明解釋，臨床經驗表明，很多患者的死亡並不是因為病毒，而是由於過激的免疫反應，產生炎症風暴，如果在DNA疫苗中加入調節這些免疫反應的基因，就可以控制病情，不讓它往重症發展。
DNA是生物遺傳信息的傳遞者，對它的操控給疫苗的進展帶來更廣闊的可能。“仍需要更進一步的研究和驗證，比如細胞因子的抑制基因很多，選擇哪一種效果更好，這涉及到基因構建方面的研究。”李忠明說，而如何讓DNA疫苗進入人體之後完全按照程序運行也有待進一步優化。
就目前的技術而言，如果DNA疫苗上市，接種者在常規注射之後，還會接入兩根很細電極，0.6秒通電後才完成疫苗注射的整個過程。“這是為了提高DNA疫苗進入細胞核的效率。”李忠明說。
