崇楨十七年（ 1644 年），李自成軍隊攻陷北京，崇禎帝煤山自焚殉國，不久，陰謀主宰中原很久的韃虜清兵趁虛入關，迅即攻佔北京。福王朱由崧在南京建立了南明政權，是為弘光皇帝。
左懋第到南京進謁弘光帝，升為兵科都給事中，後被任命為太常卿，不久又右僉都御吏，巡撫江南諸府。
左懋第聞聽母親為國殉難的噩耗，上書請求去京師再返回萊陽葬母，此時中樞官員趁機建議以左懋第為欽差與清廷談判劃江而治。朝廷於是任用懋第為兵部右侍郎兼右僉都御史，與左都督陳弘範、太僕少卿馬紹愉一起去，同時讓懋第經營黃河以北，聯絡關東各部隊。陳弘範曾經是遼西將軍，所以精通滿語，與一些滿洲將領熟悉。
懋第上書說：我這次出使要祭奠先帝、先後的靈柩，查訪東宮二王的蹤跡。我既然當了使臣，勢必不能兼領封疆事宜。並且紹愉是被我彈劾罷掉的官，不該再讓他和我共事。朝廷未能批准左懋第的請求。
這次出使滿清使團的任務是：聯合滿清抗擊李自成，改葬崇禎帝和妃子，暗中冊封吳三桂為薊國公，希望他不忘自己是漢人。使團帶著金一萬兩，白銀十萬兩，綢緞二萬匹以感謝滿清殺賊。又撥給大米三萬石，銀子五萬兩以犒勞吳三桂，希望他能夠恢復漢室，驅除韃虜。
其實左懋第深知赴京議和，如同與虎謀皮，希望渺茫，決心以“誤國辱身”精神完成使命，做好以身殉國的準備。他憤慨上書以為辭行道：“望陛下時時以先帝之仇、北部之恥為念，更望嚴諭諸臣，勿以北行為和議必成，勿以和成為足恃。
夫能渡河而戰，始能畫江而安。”提醒南明王朝不要期望和議一定能成功，即使議和成功，也不一定是可以信賴的，主張以武力保平安。
強調以天下為重，以恥仇為念，以淪陷之民為憂，要整軍傷兵，以田恢復大業。左懋第對北行議和的危險也深有預料。他在一封信中說：“懋第此行，是懋第死日也。”立志要“效宋之文天樣”，“留正氣於千古”。
左懋第在鴻臚寺陳設太牢，率隨員北面哭祭三日，先行前往崇禎墓地祭拜梓宮。雙方相見後，清方大臣指責弘光帝即位為僭，左懋第大義凜然，駁斥了清方謬論。
清廷與明朝議和，心存羞辱，還故意將明朝使節的椅子擺在北面 ( 古人以南主北客，左上右下為特點 ) ，左懋第拒不領受，直到全體使節坐到南邊才開始言談，清廷毫無議和誠意，左懋第也無法多談
