1875年1月12日（清同治十三年十二月五日），北京氣候嚴寒，紫禁城內瀰漫著一片悲哀的氣氛，因為年僅19、親政未及三載的同治皇帝突然死去了。同治帝究竟死於何病？一直是個疑團。長期以來，流行著不同的說法。一說是死於淫創，即花柳病。《清朝野史大觀》卷一《清宮遺聞》中說：“孝哲後，崇綺之女，端莊貞靜，美而有德，帝甚愛之，以格於慈禧之威，不能相款洽，慈禧又強其愛所不愛之妃（指將軍鳳秀之女），帝遂於家庭無樂趣矣，乃出而縱淫，……專覓內城之私賣淫者取樂焉。……久之毒發，始猶不覺，繼而見於面，盎於背。”“太醫知為淫毒，而不敢言，遂以治痘藥治之，不效。”此外，蔡東藩的《清史演義》也持這種說法。
一說是死於癰，俗稱毒瘡或療。李慈銘在《越縵堂日記》中說：“同治十三年十二月酉刻，上崩。先是十一月朔，……上旋患癰，項背皆一，皆膿潰，先十日己屢昏，殆不知人。”《清宮遺聞。同治帝之殊趣》中也說“其病實染毒瘡”。查《辭典》，癰又名癰疽，發病原因與癤子相同，一般多由葡萄狀球菌侵入毛囊汗腺的周圍所引起，惟範圍較大，恰如多數癤子驟生於一處，多生於項背及臀部，小者如栗子，大者如手掌，瘡口甚多，疼痛異常。
此症在初起時，須速就醫診治，遲則易陷於危險。這個解釋同李慈銘的記載比較接近。
一說是死於天花，翁同龢就持這種說法。他在日記中寫道：“十一月初二日，入至內務府大臣處，……見御醫李德立、莊守和脈按言：天花三日，脈細口渴，腰疼耳膿，四日不得大便，項頸稠密色滯幹豔，證屬重險，不思食，咽痛作嘔。”“初八日，兩宮皇太后在御榻上持燭令諸臣上前瞻仰。上舒臂令觀，微語曰：”誰來此？‘伏見天顏，溫睟偃臥向外，花極稠密，目光微露。“翁同龢是弘德殿行走，同治帝授讀師傅，從同治帝發病到去世，曾多次奉命前往探視，他說的”天花三日“、”花極稠密“，都是親眼所見，其記載當然可靠。無獨有偶，就在同治帝病死的當月二十九日，大公主（慈安太后所生之女）也因天花”薨死“了。可見當時宮內流行天花確有其事。
此外《清朝野史大觀》卷一《穆宗微行》一節中也說：“帝以痘疾竟至不起，人疑其為花柳病者以此，”也說明同治帝系因天花而死，所謂死於花柳病純系疑誤。
除了上述三種說法外，還有一種說法，即同治帝死於西太后之手。費行簡在《慈禧傳信錄。穆宗致命》一節中說：“王慶祺（同治帝師傅、昭仁殿行走）革斥後，輒語人云，穆宗親政後，太后仍多幹涉，乃請修園為頤養計，意在禁隔，使勿再幹政耳，竟為太后所覺，遂致奇變。”金梁的《四朝軼聞》、黃濬的《花隨聖人摭憶》也都這樣說。金梁說：“此說出自慶祺口，雖似妄言，證以沃丘（費行簡）所述，則淫貪專恣之婦，其子固已先嫉之，不待後來德宗（光緒帝）戊戌圍劫頤和園之謀。”從西太后一生專制殘暴、兇狠毒辣以及證之後來光緒帝一生不幸的遭遇來看，這一說法似乎有一定道理，但只是附會臆想，並無事實根據。從某種程度上說西太后干涉同治帝行政是可能的，說她因此而親手殺死自己的親生兒子似乎可能不大。
宮闈內幕，諱莫如深。同治帝究竟死於何病，尚待人們作進一步考證。
