這兩天，全球的新冠確診病例，已經超過了360萬，其中死亡人數超過25萬。
截止目前，雖然很多藥物都在進行測試，但是全人類依然沒有確定的，治療新冠肺炎的特效藥。
疫情在很多國家還在持續，隔離和封城仍在繼續....
然而，隔離和封城卻不能永久的解決問題。很多國家都認為，最終能解決新冠問題的，只有疫苗.....
那麼，對抗新冠病毒的終極武器——疫苗的進展怎麼樣了？
什麼時候人們才能獲得這種人體內的“防病毒鎧甲”，讓生活儘快恢復正常？
成了現在很多人最關心的問題.....
然而，關於疫苗的研發，世界上很多國家的專家都已經表示過，
“新冠疫苗的研發是個異常艱鉅的任務，最快最快，也預計需要12個月到18個月……”
所以，一個嚴峻的現實就是：
新冠疫苗不可能這麼快出來，而且，這個12-18個月的預估，已經大大小於正常研製疫苗所需的時間了.....
那麼問題來了，從研製到生產出一個疫苗，一般都需要多久？
這個問題，我們可以看看一些我們更為熟悉的疫苗作為例子。
這個表裡列出了一些常見的疫苗從開始研製到上市所需要的時間。
從上到下依次為：
水痘疫苗，28年
鼻內用流感疫苗，28年
人類乳頭瘤病毒疫苗（HPV）,15年
輪狀病毒疫苗，15年
兒童聯合疫苗（類似百白破三聯疫苗），11年
新冠病毒疫苗目前最快預期目標，18個月…
可見，疫苗研製是一個相當漫長的過程... 除了上面的例子，我們可以說說一些我們常見的疾病..
在非洲肆虐，死亡率極高，讓人“談埃色變”的埃博拉病毒...
對於埃博拉病毒疫苗的研究，早在20年前就已經開始，而目前只有一種疫苗實地在埃博拉疫區進行了測試，最終在去年得到了歐盟的審批通過...
2015年在巴西肆虐，會導致新生兒畸形的“寨卡”病毒...
目前研究最快的疫苗也還在臨床試驗階段....
更不用說導致艾滋病的HIV病毒，從艾滋病發現到現在的這幾十年間，各國投入上百億美元的資金。至今為止能進入臨床試驗的HIV疫苗不超過10個。而且目前沒有一個能顯示出有明顯的效果。 幾十年過去了，HIV病毒的疫苗至今沒有研製成功...
而人類歷史上，目前也沒有成功研製出對抗任何一種冠狀病毒的疫苗。
雖然有過不少針對SARS 和 MERS兩種冠狀病毒疫苗的研究，但是很多也都停留在臨床試驗階段。
於是我們就要問，研製疫苗都有什麼流程？為什麼需要這麼久？
可以看一下，這個正常疫苗研發的週期圖。
做一個預估，
從今年開始研製新冠疫苗，如果按正常的疫苗研製流程的話，大概疫苗什麼時候可以上市。
1 首先，是疫苗的科學研究階段。目前對於疫苗的研究，已經不侷限於傳統的減活毒株的方式。
科學家現在已經發展處重組腺病毒疫苗，mRNA疫苗等等跟各種研製路線....
(來源：上觀）
雖然這些都是已經相對比較成熟的方法，但是用這些方法研製出針對新冠病毒的疫苗，正常來說可能需要1年以上的時間。這其中還包括了進行各種動物實驗的部分。
2 下一步，是臨床前準備的步驟。
這通常是建立一個小型的生產設備，生產出少量足夠接下來來人體實驗用的疫苗。
同時，進行一些人體實驗的審批工作等。
這通常需要2年左右的時間。
3 如果準備步驟都沒問題，那下一步就要是開始臨床測試了。 臨床測試通常要分成三期進行，第一期的試驗範圍大概幾十個人。主要是測試這種疫苗注射到人體後的安全性，看看會不會有重大的安全風險。
第二期的範圍大概幾百人。主要是看看疫苗是否能產生對應病毒的抗體，以及所需的劑量。進一步判斷什麼樣的劑量合適。
第三期才是相對於比較大範圍的測試。參與測試的可能幾千甚至上萬人。主要綜合看看疫苗的整體保護能力。給一些易感人群注射（比如醫院的醫生們） 看看注射疫苗的人群和注射安慰劑的人群，在接下來的一段時間裡感染率的差異。從而判斷疫苗是否有用。
這三期臨床測試，通常又要用掉3-4年的時間。
4 一旦疫苗臨床測試都得到通過，接下來，就將開始投入生產。 建設能夠大規模生產的疫苗工廠，以及生產出足夠全球人使用的疫苗。這也需要5-7年的時間。
5 疫苗生產出來後，還要等待各國監管部門的審批。 通常這也需要1年的時間。
所以，如果要按正常流程的話，新冠疫苗要等到研製出來，可能都要到2036年才能生產出來。前後差不多整整16年....
那麼，目前各國專家都說，希望能把疫苗能在12-18個月內研製出來。 這相當於把之前到2036年那麼長的流程，壓縮到2021年中就能投入上市！
那麼接下來的問題就是，我們究竟要採取什麼樣的非常手段，才能把這16年的時間壓縮到短短18個月？
那就讓我一個一個步驟來說.....
1 學術研究階段
目前人類研發一種全新疫苗的最快紀錄是4年，但那是沒有大流行病的正常時期，如今的非常時期，為了加快研發速度，勢必要在研究階段方方面面想辦法進行壓縮。
而首當其衝的，就是怎麼加速學術研究階段。
學術研究的過程很耗時間的一個重要原因就是：
我們之前說過，人類也從未推出過一款冠狀病毒的疫苗…
無論是之前流行過的SARS還是MERS病毒，對應的疫苗也都還屬於研製和試驗階段，沒有取得完全成功。
要開始對一個新課題進行研究（比如新冠病毒的疫苗），按照通常情況下，正常研發需要找資金，獲得項目的批准。走正常的研究流程需要1-2年的時間。
不過，新冠當前，已經不再是“通常的情況”，各個醫藥研究的強國都在動用全國的資源和資金，全力資助各個有希望的疫苗研究的小組。
資金反而成了最不是問題的問題。
同時，由於現在疫苗已經有各種開發的路線。為了儘可能快的加快研究。 最好的方法，就是讓儘可能多的機構參與研發，同時開始所有疫苗開發路線的嘗試。
根據不完全統計，以下是已經在研發疫苗的全球各機構的進度：
按臨床試驗的開始日期，從上到下依次為：
中國康希諾生物股份公司（CanSino）和中國人民解放軍軍事醫學科學院(AMMS)（目前進度最快，3月中旬）
美國莫德納生物技術(Moderna)（3月中旬）
德國BioNTech SE和美國輝瑞製藥（Pfizer）。（4月初）。
美國伊諾維奧製藥（Inovio Pharmaceuticals）（4月初）
中國科興控股生物技術公司（Sinovac）（4月初）
武漢病毒研究所（Wuhan Institute）和國藥控股（Sinopharm）（4月中旬）
牛津大學（University of Oxford）（5月初）
倫敦帝國大學（Imperial College）（5月初）
德國諾瓦瓦克斯醫藥（Novavax）（5月中旬）
德國CureVac生物製藥（6月）
法國賽諾菲（Sanofi）和英國葛蘭素史克（GSK）（7月）
美國Vaxart生物製藥（7月）
美國Altimmune公司（8月）
比利時楊森製藥（Janssen）(9月)
於是乎，各國優先給疫苗研究團隊提供各種資源，同時多個方向和小組並行開展研究，這就可以極大的縮減科學研究的週期。
同時值得慶幸的是，之前的非典SARS和中東呼吸綜合症（MERS）的爆發，給人類提供了關於冠狀病毒的一點經驗，所以，對於新冠病毒的研究，還不算完全從一張白紙起步。
一個典型的例子就是：
由於非典病毒SARS和新冠病毒Covid-19有80%的相似度。
兩種病毒在入侵宿主細胞時，機制也是相似的。
都會使用刺突蛋白（spike proteins）和人體細胞的一種特別的接收器(ACE2)結合。
基於這樣的研究經驗，科學家們得以在疫情爆發初期，就快速發展出檢測新冠病毒的手段。
同時很多在SARS和MERS上的研究成果，都可以直接轉化用來研究新冠。
上面的很多研究團隊，實際上就是這麼做的。
一方面，在走全新開發和研製的道路，另一方面同時用已有的SARS或MERS的疫苗的開發路線，直接套用在新冠病毒上，生產出可供臨床測試的新冠疫苗，嘗試可行性。
於是，這就極大的壓縮了學術研究和臨床前準備的時間。
把開始臨床測試的時間，從2022年直接壓縮到2020年初。
這也是為什麼很多團隊可以在今年3月就開始臨床測試的原因。
那麼回顧一下時間表，現在就已經成了這樣。
2 臨床試驗
疫苗的研究，並不是研究團隊製成了疫苗，就可以批量的給民眾打。 在這之間，還有大量的試驗工作要進行。試驗疫苗是否足夠安全，能否成功產生對應抗體，以及產生抗體後是否真的能對這個病毒有預防作用等等。
我們之前說過，疫苗投入臨床試驗也是有嚴格的規則的，要經過三期的試驗。
第一期，幾十人 -- 安全性測試
第二期，幾百人 -- 免疫效果試驗
第三期，上千甚至上萬人 -- 效果確認。
這每一期之間相隔數月，研究者們要仔細審閱試驗中的反饋，然後才能繼續後續階段的試驗。
這個過程原本相當漫長，以至於耶魯大學的免疫學教授Akiko Iwasaki就坦言：
“如果傳統的做法，根本沒辦法18個月完成。
所以為了儘可能快的加速疫苗的研製，臨床試驗的步驟也必須儘可能縮短，通過合併一些步驟，比如儘可能在更多的人身上測試，從而不需要額外的浪費一些等待時間。
而這其中可以做的，1) 加快每一期的流程。
加速審批，加速志願者的招募，加速試驗的進行和數據採集。
2）合併有一二期臨床試驗，儘快去到試驗第三階段。
因為現在的一部分疫苗的研製，是在已有的SARS或MERS疫苗的基礎上進行的。 而採用的方法，很多都是一些以前經過測試過的相對比較安全的方法。
比如腺病毒重組疫苗， 腺病毒已經是一種確認了對人類安全的病毒。因此在這個基礎上重組出的新冠疫苗，基本也是安全的。
這樣，就可以把用來測試疫苗安全性的一期和用來測試疫苗產生抗體效果的二體進行合併，同時進行。從而可以縮短臨床測試的週期。
事實上，我們現在也是這麼做的。
我們現在的一些新冠的疫苗，也採取了這樣一二期合併的臨床測試的方式。
3） 除了合併之外，還可以讓每一期臨床測試互相重疊。
比如在一二期合併臨床測試的同時，就可以同時開始進行第三期臨床測試的準備，志願者招募等工作。不需要等到一二期完全結束了之後再進行。
那麼，如果都按這些加速的步驟來做，
我們再回到之前的時間表上看看。
按照之前已經加速的科學研究，我們可以從2020年初開始進行第一期臨床測試的話，如果按照常規的流程，那要等到2024年底才能結束三期臨床測試。
如果按照一二期合併，同時三期籌備同時開始，多期測試同時進行的話。 那麼臨床測試工作，最快到2020年中期就可以完成！
就這樣，通過加速科學研究和臨床測試，可以省下接近4年的時間。
但是我們同時也要注意到，這樣趕進度的過程中，也可能出現各種風險。
比如這一番快速推進後，試驗的結果不理想，疫苗反而讓人更容易被病毒感染，又或者在注射以後病情加重呢？
很多後果都難以預料……
事實上，艾滋病藥物和登革熱疫苗的研發裡就有過先例，因為出現一個名叫疫苗誘發增強（Vaccine-induced enhancement）的過程，導致病人身體出現了意想不到的反應，病情反而加重，風險大增……
因此，在臨床測試的過程中，研究者一般不會用故意感染實驗者的方式，來看接種疫苗後他們身體的反應。
而只能去找一些容易被感染的人來接種疫苗。比如，一些家庭裡已經有確認的新冠感染患者，那麼就可以給這個家庭裡其他人接種疫苗。看接下來一段時間內，這些家人有沒有被感染。
或者給一些醫療前線的志願者接種，看他們在接下來的時間裡，接種試驗性疫苗的人群，有沒有比同一個工作環境裡沒有接種疫苗的人群，傳染率有沒有顯著的差異。
可見，要找到這些易感人群，讓他們參與測試。同時還要進行比較長的一段時間的觀察，看他們自然感染的幾率。這都是比較花時間的。
然而這樣一來又涉及一個問題：
如果疫情減弱了，這個測試過程反而會被減慢…因為，沒有這樣良好的測試環境了...
之前SARS就是，當時也有很多團隊在研製SARS的疫苗。很多疫苗也成功進行了臨床一期安全性的研究。
結果SARS消失了...
沒有了SARS的高危環境，也就找不到足夠的測試者，來判斷疫苗是否真的有防護作用。 所以SARS疫苗的研製流程就這麼中斷了。
總之，在臨床試驗階段，疫苗的推進也都是充滿了複雜因素，以及不確定的後果。
無論如何，
如果早期試驗成功了，監管機構可能會出臺一些緊急使用條款，以便醫生護士和其他關鍵的工作人員能立刻用上。即便是這些人，也頂多在今年年底之前。
牛津大學的科研人員這周透露，如果早期成功的話，有希望在9月開展緊急用途。
也就是說，
如果疫苗的研製流程一切順利，在這幾十個同時進行疫苗研究的團隊裡，真的有一種疫苗在臨床測試結果裡顯示出了足夠的安全性和效果。
那麼，這種最早能夠用在醫生，護士身上的疫苗，也要9月才出來。
至於普通人，那又要另說了。因為，這涉及到下面一個過程。
3 疫苗製造
一旦臨床測試確認了一種疫苗既安全，又能有防疫效果的話。 也不意味著普通人馬上就能使用。
合成幾千只供臨床測試的疫苗，生產幾百萬甚至幾十億支疫苗是完全不同的概念。
製造疫苗，又是一個漫長的過程……
不同疫苗需要的製造設施也是不同的，為了生產新的疫苗，製藥工廠需要為新疫苗量身定製新的設施。
而且新的疫苗生產廠造價不菲，往往是普通藥廠造價的3倍以上。
除此之外，還要符合嚴格的生化標準。建設工期有時候長達5年……
看看我們之前的時間線。
假設已經在2020年中期完成了疫苗的三期臨床試驗。
那如果按正常的流程和速度的話，
建立工廠和生產，基本要到2028年才能完成。這樣的速度，顯然是不夠的，也需要加速。
一般來說，建廠的事項，在臨床試驗進行到一半就要開始著手準備了。
為什麼要這麼早呢？
因為萬一疫苗試驗結果糟糕，審批不合格，就算不能分銷，但也要保證有批量製造的能力。
可以說，批量生產疫苗也不是一個簡單的工作。
哪怕比爾·蓋茨這樣的財力，也不是說修就能修，他曾在一單脫口秀裡透露，曾經計劃要修7個不同的疫苗工廠，結果最終只能完成兩個。事實上，整個美國能大規模生產的疫苗也就2到3種。
而為了加快疫苗進度，英國從4月開始，就已經在加速建立未來能夠供應全英國人的疫苗生產中心。
這樣，一旦疫苗成功研製，這個中心就可以全力開工。
所以，只要提前解決各種問題，製造疫苗的這一步同樣是可以縮短時間的。
比如可以提前安排建造疫苗廠，預見未來疫苗能順利通過監管機構的審核，到時便立刻投入生產。
這樣，就可以把設立疫苗工廠和生產的時間，最快提前到2022年6月。
mRNA疫苗
除此之外，在生產階段還有一個能縮短時間的因素。那便一種新型疫苗，信使RNA疫苗，mRNA疫苗。
mRNA疫苗被比爾·蓋茨稱為6大改變世界的創新之一，是一種和傳統疫苗不同啟用機制的疫苗。
傳統疫苗是通過向體內注射抗原，激活人體免疫系統識別這種抗原，形成獲得性免疫，再次遇到這種病原體的時候，人體免疫系統就能快速啟動識別，從而讓人體免於感染。
而mRNA疫苗則是直接將編碼抗原蛋白的RNA或DNA片段直接導入人體細胞內，在細胞內表達病毒蛋白抗原。
這省去了激活人體免疫系統產生抗體的過程，直接獲得“抗疫魔法”。
而mRNA疫苗的一大優點是，不需要大規模的培育和提純。可以很容易的高效和高速的生產。
如果，這樣mRNA疫苗能研製成功且通過臨床測試安全有效的話。
那麼因為mRNA疫苗生產更快，那麼完成生產的時間，可以進一步提前到2021年的2月。
現在有很多團隊在研究mRNA疫苗，有些已經開始了一期的臨床試驗。
不過，事情也有悲觀一面：
在此之前，人類還沒有一款成功研發的mRNA疫苗。
這一次能不能成功，誰也不敢下結論。有研究者也評論認為，mRNA疫苗已經發展了幾十年了，但始終不太穩定，“如果能成功最好。”
審批，上市
疫苗的最後一步，審批。
這方面，中國，美國，歐盟.... 每個地方都有各自自己的規則。
有些國家的審批流程長達一年，需要完整的進行各種評估。來確保疫苗是否像製藥廠商說的那樣安全。
如果這一步能加快，沒有那些繁瑣的手續，調度一切資源和科學力量，儘快審批完畢。
那麼新冠疫苗的面市又搶到幾個月的寶貴時間。
所以，如果審批也能得到各種加速的話，那麼最終能用的疫苗大概會在2021年2月完成。 而到2021年8月就可以最終通過審批，正式上市，給民眾使用。
這樣，我們終於把疫苗研製這個18年的流程，壓縮到了18個月。
然而，在這樣的過程中，
我們看到了太多的如果......
如果我們能把之前SARS和MERS的經驗用在新冠上...如果直接套用這樣的流程是有效的...如果臨床一期沒有安全問題...如果在臨床二三期裡，疫苗真的發揮了防護效果...如果我們嘗試的各種路線能有至少一種能通過所有臨床測試..如果mRNA疫苗能成功有效...
一路看下來，可以毫不誇張地說，讓新冠疫苗在18個月內順利面市，好比一個頂尖運動員，要完成從未嘗試的，衝擊新紀錄的壯舉。
在所有環節都不出錯的情況下，還要超水平發揮，加上運氣的加持，才能勉強達到這個目標（18個月）……
也因此，不少研究者對新冠疫苗在這麼短時間內面市持悲觀態度：
“艾滋病疫苗在2030年都不能指望出爐，它的研發已經耗費了50年了，新冠想在18個月內搞定？”
特效藥暫時沒有，疫苗的研發看起來也無比艱鉅。 而現在工作在疫苗研究一線的科學工作者和各種醫務工作者們，成了全人類未來對抗新冠的關鍵所在。
除了繼續做好隔離防疫工作，也希望人類好運，新冠疫苗能提早面世……
Ref：
https://www.nytimes.com/interactive/2020/04/30/opinion/coronavirus-covid-vaccine.html?action=click&module=Opinion&pgtype=Homepage?utm_source=digg
