2018年柳葉刀雜誌發表重要論文關於中國人群胃癌患者的研究解讀
我國胃癌發病率和死亡率均居惡性腫瘤第二位，是消化道腫瘤的第一位，是嚴重威脅城鄉居民的健康的疾病。
目前，胃癌的治療仍是以手術治療為主，化療為輔的綜合治療方案，不論患者到哪個醫院就診，醫生都會告訴你，具有手術條件的胃癌患者，都要進行手術治療。而且如果不是早期胃癌，那麼都會建議你術後進行化療。那麼是不是所有病人做化療真的有幫助？什麼樣的病人做化療有幫助？真實世界的情況是怎麼樣的？我們所遵從的治療指南都是西方的研究結果，那麼我國的胃癌人群研究結果怎麼樣？這篇論文的研究結果非常有現實意義，值得所有人，包括醫生和患者的以及相關領域的研究人員的思考，借鑑！
前面提到這種治療模式是目前主流的治療模式，越是大規模的三級甲等醫院，越是“正規”的醫院，裡面醫生都會有類似的建議。筆者作為長期工作在三甲醫院的外科醫生，一直以來也是這麼建議我的患者接受指南建議的標準治療方案。但是隨著經治的患者人數上升，開展胃腸道惡性消化道腫瘤手術病例達到千例以上，特別是2011年作為復旦大學附屬中山醫院的副主任醫師開始獨立管理病人，這一主流觀點的和現實的治療狀態，一直在不斷得敲擊著內心。相同分期的胃癌患者，特別是那些精心選擇綜合治療模式的患者，一部分病例經過手術和術後的化療為主的輔助治療，治療效果非常好。甚至是一些就診時出現多發肝轉移的晚期胃癌患者，都獲得長達35-58個月生存期，沒錯，最長的生存期幾乎接近5年。但是還有一些患者，治療效果不理想，特別是相同的病理類型和臨床病理分期，相同的手術方式和術後化療方案，化療幾乎沒有效果，很快就出現復發，生存期非常短。其實早在2007年，筆者就觀察到這些現象，當時對胃癌、結腸癌、乳腺癌的治療結果觀察到，同一種惡性腫瘤，相同的病理類型、相同的分期、甚至當時醫院開展的主流檢測的腫瘤基因表達也類似，但是治療效果差距很大。於是開始倡議、呼籲研究採用對腫瘤樣本進行批量基因表達情況的檢測的方法來判斷腫瘤的基因分型，但是當時大規模的基因表達檢測非常昂貴，主流採用表達譜基因芯片的方法，單次檢測需要上萬元的成本，而且由於缺乏基礎數據，無法對結果進行分析，因此這部分費用由患者承擔也不合適，因為對患者的治療選擇幫助不大。雖然筆者也申請了相應的研究基金資助，但是由於當時的基金資助額有限，只能開展小規模的研究，當然同期全世界的學者也都認識到開展大規模基因檢測的重要性，類似的研究也都開展起來。到2009年，腫瘤基因表達譜研究，轉錄調控的研究以及研究手段的發展，研究成本的降低，初步研究結果的彙總。我們逐漸認識到，雖然具有很強的異質性，但是基因表達的改變還是具有一定的聚類特徵，因此可以採用基因分型的方法，對同一個部位的惡性腫瘤進行基因分型，胃癌、結腸癌、乳腺癌、胰腺癌等大體病理無顯著差異的，基因分型可以知道治療，因此在2010年-2012年期間，開始提出基因分型的方法，來預測和判斷指導化療。特別是2012年在國外著名大學和醫院進行訪問的時候，這一觀點得到一些國外的醫生的認可。
回國後，筆者也對自己經治療的患者，特別是那些本人或家屬文化程度較高，對我的醫治理念具有一定認識度，願意去努力嘗試新的基因檢測和分型，來預判療效並選擇敏感藥物的患者開展治療，雖然沒有進行嚴格的對照研究，但是在臨床上觀察到實實在在的獲益。但也確實碰到一些特別沮喪的問題，比如那些通過基因檢測判斷沒有合適有效化療藥物的患者，拿到這種結果的時候，都無法直面面對患者和家屬。為了避免陷入沒有治療的境地，有條件的推薦免疫治療為主的治療方法，加強主動免疫和被動免疫。家境一般的，只有採用一些“偏方”，比如採用降低機體代謝率、條件體液PH值等微環境，氧化還原活性的藥物等等，以及一些研究中發現的低毒性的中草藥，或既往病人回家鄉採用的中草藥，臨床觀察有效的藥物，這些藥物還真是有待於我們廣大搞中醫中藥研究的學者去開發。
最近一些年，國際主流觀點和研究方向正在向胃癌的基因分型進行深入，得益於大數據的研究分析，基因表達的高通量檢測的成本下降，國際間合作的加強，胃癌的分子分型也取得了進展。2014年發表在國際頂級生物醫學期刊主刊《Nature》的一篇文章非常引入注目，通過大樣本的研究，對胃癌的進行比較有規律的分子分型，關於胃癌的分子分型，筆者打算另外再進行對該研究以及後續研究的成果，結合胃癌治療經驗進行分析提煉出臨床應用的方法，自這些研究發表，包括現在靶向藥物，免疫治療藥物，小分子藥物的飛速發展，我們對胃癌的治療手段越來越多，前幾年基於當時最新研究結果，進行檢測分析提示無藥可救的局面已經被打破，個體化治療越來越成為現實，也對胃癌治療的專業化提出更高的要求。雖然這些檢測、分型和治療方法尚未寫入指南，但是臨床上的應用價值正在逐漸體現出來。內容涉及範圍非常廣，需要逐篇總結。
我們回到今天本文的主題，胃癌的標準化療方案真的有效嗎？以前大部分腫瘤醫生或外科醫生的回答是：國際上數百至上千例的大宗病例研究提示，40-60%的患者化療有效，所以建議進展期患者術後接受標準的輔助化療。但是，該答案並不是對於具體患者化療是否有效的判斷，因此，對於接受治療的患者是否有效其實是未知數，只能“看運氣”了，運氣好有效果，運氣不好，沒效果，但是化療的副作用是一樣都要承受的，從這個意義上來說，如果無效，那麼接受化療還不如不做化療，但是雖然不知道是否有效，不做化療你心甘嗎？而且對於具體患者，指南只是提示安裝一線化療方案進行治療，治療無效再接受有效率更低，但是作業機制不一樣的二線化療方案治療，甚至三線方案治療，再治療無效者放棄化療，採用最佳支持治療。
既往我的個人答案是：採用多基因表達檢測的方法，評估主流一線或二線方案中常用藥物的敏感性，三年前（2015年）主要是評估手術切除標本的基因檢測，從2016年起我的方案已經改為主要檢測循環腫瘤細胞的基因檢測（因為引起復發轉移的腫瘤是體內殘存的腫瘤細胞，而非已經切除的腫瘤細胞，它們的性狀不一致的可能性很大），當然有條件的可以同時進行檢測，關於檢測的方法，我也是主張多基因的精準檢測，而非直接全表達譜芯片或全基因組測序，後者價格昂貴而且信息量太多並不實用，癌症病人也是要把錢花在刀刃上，當然不差錢的除外。當然由於腫瘤細胞的變異是在不斷進行著的，所以治療過程中，腫瘤對藥物的敏感性也會發生改變，另外即使檢測有效，也不是絕對的，所以需要有一定方法預判。眾所周知，現有的腫瘤標誌物的檢測並不特異和敏感，而CT、MRI等影像學檢查也是在腫瘤轉移灶達到1cm以上時才能發現，這時候才知道治療效果不理想，需要更換方案已經為時太晚。因此從2017年開始，隨著CTC分型檢測技術的發展成熟，我在臨床中採用CTC分型檢測來早期判斷治療效果，這一方法還在研究中，現有的結果分析比較理想，的確能夠對療效和預後做出早期判斷。這樣有利於及時調整方案。
雖然這樣能早期知道化療是否有效，但是我們還是想確切知道某一方案的效果，好消息是現在基於中國人群的研究數據來了，而且這個研究的結果是基於隨機對照研究樣本人群進行回顧性研究，證據等級較高。這就是2018年3月份發表在國際頂級的外科學雜誌柳葉刀《Lancet》的一篇研究結果。壞消息之一是：這個研究的研究作者是韓國人?，這是怎麼做到的呢？後面我會具體解讀，壞消息之二是：他們的研究報告在中國人群II-III期的胃癌患者，接受標準一線術後輔助治療的患者中，45%的患者能從化療中獲益，而55%的患者並未從化療中獲得生存期延長等獲益，換而言之，這部分人是在浪費生命和金錢在對自己有害的事物上，而自己和自己的主管醫生都曾寄於了極大的希望，甚至結果不良，他們都未曾知。
