▲肥胖症藥物靶點——人源黑皮質素受體4（本圖由Yekaterina Kadyshevskaya設計繪製）
上海科技大學iHuman研究所在肥胖症藥物靶點研究上獲重要突破，首次解析人源黑皮質素受體4（Melanocortin-4 Receptor，MC4R）與環形多肽配體SHU9119複合物2.8埃分辨率的晶體結構。該成果於今日凌晨發表於學術期刊《Science》。
上海科技大學Stevens課題組博士研究生於靜為文章的第一作者，iHuman研究所創始所長Raymond C. Stevens和密歇根大學Roger D. Cone教授為共同通訊作者，上海科技大學是第一完成單位。
世界衛生組織報告顯示，全球肥胖症患者自1975年以來已幾乎增加了三倍。我國成人和兒童肥胖率以及因肥胖導致的經濟成本上升非常顯著。同時，肥胖症也增加了其它併發症的患病風險，如二型糖尿病、心血管疾病等的患病風險。
▲中國兒童肥胖患病率近年來增長速度明顯加快
黑皮質素受體4（MC4R）主要在下丘腦中表達，參與控制食物攝取，能量消耗，體重維持等。實驗和臨床證據也表明，MC4R是肥胖症治療的重要靶點。但針對MC4R結構與功能的研究及藥物研發一直充滿挑戰。
通過與密歇根大學Roger Cone實驗室以及南加州大學合作者的共同努力，研究團隊最終解析了人源MC4R與環形多肽配體SHU9119複合物2.8埃分辨率的晶體結構。
研究團隊發現鈣離子結合在MC4R正構結合口袋中，同時與受體及候選藥物形成相互作用，這也是首次觀察到功能性鈣離子與GPCR的結合模式。同時，他們發現鈣離子有助於穩定受體-候選藥物複合物，並使內源性激動劑α-黑素細胞刺激激素（α-melanocyte stimulating hormone, α-MSH）的親和力和效力分別提高了37倍和600倍，但鈣離子對內源性拮抗劑刺鼠相關蛋白卻無類似的作用效果。
“我們所得到的信息對於有肥胖症遺傳傾向的人群而言尤其重要。”上海科技大學iHuman研究所PI/生命科學與技術學院助理教授趙素文表示，目前在肥胖人群中，MC4R是突變最多的基因，解析其結構極大地促進了對於黑皮質素信號機制的理解，有助於針對這一受體設計抗肥胖症藥物。
上海科技大學iHuman研究所執行所長劉志傑表示，破解MC4R的三維精細結構是Stevens實驗室聚焦人體代謝類疾病研究的又一項重要成果。在上科大濃郁的學術氛圍和“立志、成才、報國、裕民”育人理念的激勵下，iHuman研究所在過去三個月內持續發力，已連續發表了三篇頂級研究成果，首次實現了Cell、Nature和Science“大滿貫”。
作者：李晨琰編輯：張鵬責任編輯：任荃
*文匯獨家稿件，轉載請註明出處。|圖：上海科技大學
