王世充，字行滿，本來姓支，是西域的胡人。他母親姓王，因而就改為姓王。此後王世充走入仕途，倒也順遂，官至汴州長史。
王世充
史書稱，“世充頗涉經史，尤好兵法及龜策、推步之術。”（《舊唐書》）開皇年間，按戰功被授予儀同三司的官職，接著提升為兵部員外郎。他通曉各種律令條文，但常利用法律條文徇私作弊，隨心所欲。有時候有人批駁他，但狡詐善辯的他文過飾非，人們雖然明知他不正確又沒有誰能使他認錯。
隋煬帝大業年間，王世充提拔為江都丞，兼任江都宮監。當時煬帝多次巡視江都，“世充善候人主顏色，阿諛順旨，每入言事，帝必稱善。乃雕飾池臺，陰奏遠方珍物，以媚於帝，由是益暱之。”王世充善於觀察煬帝的臉色，並投其所好，取得了煬帝的信任。
而王世充豺狼本性在此時已經顯露，他知道隋朝的政局將會混亂，就暗地結交英雄豪傑，廣泛收買人心；對一些犯罪坐牢的人，他用各種辦法予以釋放，施人以恩惠，從而希望得到日後的報答。
公元613年（隋大業九年）六月，楊玄感乘煬帝親征高句麗，國內空虛之機，突然叛亂，進攻東都洛陽，當時，各地有不少人打著響應楊玄感的旗號起兵。隋煬帝在淮南征募了數萬新兵，指派王世充討伐起義軍。這批淮南兵後來成為王世充的子弟兵，是他起家的資本。王世充連戰皆捷，起義軍將領先後戰死，但仍有不少餘部散在各處為盜。王世充到通玄寺的佛像前焚香立誓，約定降者不殺。起義軍餘部聽說後，紛紛投降。不料王世充背信棄義，大局已定後，王世充把所有投降的共三萬餘人全部坑殺。
王世充的狡詐狠毒實在令人所不齒。
公元615年（大業十一年），突厥在雁門圍困了煬帝。王世充帶領江都的全部人馬準備到雁門赴救國難，“在軍中蓬首垢面，悲泣無度，曉夜不解甲，藉草而臥。煬帝聞之，以為忠，益信任之。”
史書這樣記載，真不知是王世充真情流露，還是演技出眾。
公元617年（大業十三年）七月，瓦崗軍李密、翟讓猛攻東都洛陽，多次擊敗守軍，洛陽危急。煬帝不得已，調全國各地精兵救援洛陽，在各路援軍中就有江都通守王世充率領的江淮勁卒二萬人。由於這次軍事行動的總指揮薛世雄在進軍途中意外地被河北起義軍竇建德殲滅，煬帝任命王世充繼任援洛大軍的總指揮。
九月，王世充等各路援軍齊集洛陽，使隋在洛陽的兵力達到十餘萬。王世充出兵向李密挑戰，雙方在洛口對陣，兩軍前後交戰一百多次，還不分勝負。煬帝又派人到部隊任命王世充為將軍，催促打敗李密。王世充帶領部隊渡過洛水跟李密作戰，吃了敗仗，被淹死了一萬多人，就率領餘部返回河陽。碰上天氣寒冷大雪紛飛，沿途凍死了好幾萬人，等到抵達河陽，只剩一千來人。王世充自我囚禁起來請罪，最終被釋放。
公元618年（大業十四年）三月，宇文化及在江都叛亂，隋煬帝被弒。五月，煬帝駕崩的消息傳到洛陽，越王侗於是作為皇位繼承人被擁立為皇帝，年號皇泰。王世充被皇泰主封為鄭國公，與段達、元文都等其他六人共同輔政，時人稱為“七貴”。楊侗登基時，洛陽已被李密重重包圍，有效統治範圍只有洛陽一城。六月，宇文化及的叛軍到達洛陽郊外，意圖攻克洛陽。
李密
越王侗及忠臣經過商議，決定授予李密太尉、尚書令的官職，命令他討伐宇文化及。李密於是向朝廷稱臣，接受朝廷命令，帶兵到黎陽抵禦宇文化及。
此時，王世充卻犯了嘀咕，因為他與李密數次交戰，已成仇敵，李密若是討伐成功，自己將有殺身之禍。其他大臣得知王世充的想法，只好密謀殺死王世充，但是被人告密，王世充最終殺死密謀大臣，掌握了朝廷大權。
而當李密打敗宇文化及班師回朝的時候，兵將已經疲憊不堪，王世充趁機偷襲李密大營，李密大敗，逃至洛口。李密逃走後，其在各地的守將紛紛向王世充投降，王全部佔領了李密原來的地盤，勢力範圍從洛陽一城猛然擴展到整個河南。王世充同時還得到了李密部下的秦叔寶、程知節、羅士信、裴仁基、單雄信等名臣大將，手下因而人才濟濟。
公元619年（唐武德二年）四月，王世充冒充皇泰主發出詔書把隋朝帝位讓給王世充，僭位為帝，建年號開明，國號為鄭。
王世充初登大寶，還頗為勤政，但是搞得自己焦頭爛額，——看來，皇帝也不是那麼好當的。史書記載，“世充每聽朝，必殷勤誨諭，言辭重複，千端萬緒，百司奉事，疲於聽受”；“又令西朝堂受抑屈，東朝堂受直諫。於是獻書上事，日有數百，條疏既煩，省覽難遍，數日後不復更出”。
同年五月，王世充的禮部尚書裴仁基以及他的兒子裴行儼、尚書左丞宇文儒童等幾十人商議擊殺王世充，再次擁立楊侗為皇帝。事情洩露，全被殺害，並滅絕三族。六月，王世充派遣自己的侄兒王行本鴆殺了皇泰主，給了個稱號叫恭皇帝。
公元620（唐武德二年）年七月，唐軍在李世民的率領下，出關進攻王世充。才三個月的時間，洛陽周圍郡縣全部落入李世民手中，洛陽成了一座孤城。
李世民
此時的王世充已經孤家寡人、眾叛親離，無力對抗強大的唐軍，不得已，只好派了使者向竇建德求援。竇建德雖然非常鄙視王世充為人，但左右衡量，表示願意援助王世充。
可惜的是，歷史並沒有給王世充再多的機會。李世民虎牢關一戰以少勝多，活捉了竇建德，回到洛陽城外給王世充觀看，並且派人進城勸降。王世充一時倉皇失措，打算衝出包圍，向南逃往襄陽，跟將領們商議，都不應聲，只得統領文武官員到李世民的軍營門前請求投降。王世充的同黨十多人，都被綁赴洛水的小洲上斬首示眾，其中就有通俗小說《說唐》中的倒黴蛋單雄信。
公元621年（武德四年）七月九日，李世民凱旋迴到長安，將王世充、竇建德獻於李淵，由於李世民曾許諾不殺王世充，李淵於是釋放了他。
王世充之死可謂離奇。
他和哥哥一眾人等被流放蜀地，暫時被關押在長安附近的雍州。某日，忽然來了幾個唐官稱李淵有旨，要王世充接旨，王急忙出應，不料那幾人立刻亂刀齊下，王世充的梟雄人生就此落幕。後來查明，那幾人中帶頭的是唐定州刺史獨孤修德，他的父親獨孤機是王世充的部下，在武德二年正月企圖降唐，被王世充所殺，獨孤修德殺王世充是為父報仇。
這正所謂：“出來混，終歸要還的”。
評價王世充為“老巫婆”的程知節
歷史對王世充的評價較為一致，沒有太正面的用辭。
曾經投降王世充的大將程知節這樣評價：“王公器度淺狹而多妄語，好為咒誓，此乃老巫嫗耳，豈撥亂之主乎！”——在大名鼎鼎的程咬金眼裡，王世充就是個心胸狹隘的老巫婆！
《舊唐書》的評價較為全面：“世充奸人，遭逢昏主，上則諛佞詭俗以取榮名，下則強辯飾非以制群論。終行篡逆，自恣陸梁，安忍殺人，矯情馭眾，凡所委任，多是叛亡，出降秦王，不致顯戮，其為幸也多矣。”