轴手性联芳基骨架普遍存在于生物活性化合物、天然产物中,并且在不对称合成中作为手性配体和催化剂也发挥着重要作用。其中,轴手性联芳基-2-胺及其衍生物是在生物化学和不对称催化中得到广泛应用(Figure1)。
通常,构建手性联芳基-2-胺衍生物的有效策略是通过芳基-芳基的不对称交叉偶联。近些年,不对称的C–H活化已成为获得手性联芳基的直接替代方法。特别是,螯合辅助催化的不对称C-H活化通过改变不同的导向基能够获得多种手性联芳化合物。迄今为止,已经使用了两种类型的导向基,即N-杂芳烃及其衍生物和氧化膦类(Scheme 1)。这两种导向基即作为配位基团,又用以实现反应性和庞大的邻位取代基来增强对映体控制。尽管取得了这些进展,通过不对称C-H官能化合成轴手性联芳基-2-胺还尚未实现。最近,浙江大学化学系史炳锋教授课题组报道了以手性螺环磷酸作为配体,醋酸钯为催化剂,碳酸银为氧化剂,伯胺作为导向基实现了联芳基-2-胺的烯化并具有较高的对映选择性。
最初,作者用丙烯酸丁酯(2a)对2-(萘-1-基)苯胺(1a)在10 mol% Pd(OAc)2、10 mol%手性SPA L1以及一当量AgOAc存在下在DCE中40℃下进行C–H烯化反应。令人高兴的是,该反应以高收率和对映选择性生成了3aa(Table 1)。然后,作者对具有不同空间和电子性质的手性SPA配体以及BINOL和H8-BINOL衍生的手性磷酸配体进行了研究,结果表明前者优于后者且
建立了最优条件之后,作者考察了该方案的通用性 (Table 2)。该反应条件能够兼容其它各种丙烯酸酯类(3aa-3da)和苯乙烯类(
为了验证烯化产物的构象稳定性,作者测量了3ha的旋转势垒并发现3ha具有较高的旋转障碍(ΔG‡约为36 kcal / mol,t1/2(160 ℃)= 6.30 h,t1/2(170 ℃)= 5.91 h)。不幸的是,作者试图实现在6和2'位置均带有空间上更苛刻的取代基的联芳基-2-胺的动力学拆分的尝试失败了,这与先前使用瞬时性手性辅助策略进行的对映选择性C-H烯化反应的结果形成鲜明对比
为了展示该方案的潜力,作者进行了克级放大实验和进一步转化(Scheme 2)。作者仅使用1 mol%的L1(36 mg)以5 mmol的规模将rac-1a进行2h的烯化反应得到产物(R)-3ha,产率为65%,ee为93%。又以3ha为基础底物,成功衍生出一系列重要的化合物。
总 结
史炳锋教授课题组成功开发了一种高效方法,可通过Pd(II)催化游离胺导向进行C-H烯化反应对映选择性合成轴手性联芳基2-胺。手性螺环磷酸SPA配体的使用使实验结果获得了优异的产率和对映选择性。此外,为了在温和条件下有效转化,可以将配体负载降低至1 mol%。
这一研究成果已于近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上,文章第一作者是浙江大学化学系博士生研究生占贝贝,通讯作者为浙江大学化学系史炳锋教授。