紫杉类+铂类联合方案纳入最新指南推荐
2020 年 NCCN 乳腺癌实践指南 [1]（Version 3）对于三阴性腺癌新增了推荐方案，每周紫杉醇+卡铂 [紫杉醇（80 mg/m2；d1、d8 和 d15）+卡铂（AUC 6；d1）；21d 为 1 个周期，共 4 个周期] 和标准三周多西他赛+卡铂 [多西他赛（75 mg/m2；d1）+卡铂（AUC 6；d1）；21d 为 1 个周期，共 4-6 个周期]，限定条件为新辅助治疗和需要获得较好局部控制的患者，这是 NCCN 指南首次将铂类引入到三阴性乳腺癌的新辅助治疗中。
众所周知，新辅助化疗有两大目的，其一是在获得更好的局部控制后，利于后续手术的进行，也是新辅助最根本的目的，第二个目的是获得信息，指导决策；及早确定对新辅助化疗敏感的患者，对于乳腺癌 [尤其是主要依靠化疗的三阴性乳腺癌（TNBC）] 患者而言至关重要 [2]。而铂类在三阴性乳腺癌新辅助治疗中也有越来越重要的地位。
2020 NCCN 指南新辅助/辅助化疗方案的推荐
乳腺癌治疗中铂类药物的一波三折
早在 1978 年，FDA 已批准铂类用于肿瘤的治疗，而 1988 年已有研究表明，其在转移性乳腺癌的一线治疗中具有较高的反应率，但由于其毒性反应过高影响了其在乳腺癌中的进一步研究。而后紫杉类药物问世，由于紫杉类药物在良好疗效的同时，毒性反应也能较好的控制，因而暂时放弃了铂类在乳腺癌中的应用。直到 2000 年，随着乳腺癌基因分型越来越成熟，三阴性乳腺癌被认为是一种具有 DNA 损伤修复障碍的亚型，而铂类能与之交联而达到抗肿瘤作用，从而重新燃起铂类药物在乳腺癌治疗中的兴趣。2018 年，TNT 研究[3]中， BRCA1/2 胚系突变亚组患者单药卡铂可达较高 ORR，且 PFS 较紫杉类有获益，从而使人们对铂类的兴关注度越来越高，临床研究也越来越丰富。
铂类单药疗效差强人意
对于 TNBC 的新辅助化疗方案，传统蒽环类、紫杉类以及环磷酰胺等为基础的化疗方案较为多见。一项回顾性研究中[4]，铂类单药的 pCR 优于传统 CMF（环磷酰胺-甲氨蝶呤-氟尿嘧啶）、AT（多柔比星-多西他赛）、AC（多柔比星-环磷酰胺）或 FAC 方案。然而，在随机头对头 TBCRC 031 研究中 [5]，铂类单药的疗效与蒽环+环磷酰胺（AC）方案相似，pCR 率分别为 23% 和 29%，铂类单药并未撼动传统新辅助化疗方案的地位。那将铂类与传统蒽环-紫杉类联合应用，是否能进一步提高 pCR？
TBCRC 031 研究设计
蒽环-紫杉醇+铂类联合方案，显著提高了 TNBC 患者的 pCR
GeparSixto 研究[6] 进一步探究了在蒽环-紫杉醇方案中加入铂类（三阴性乳腺癌患者还联用了贝伐珠单抗）新辅助方案的疗效，结果表明，传统紫杉醇+多柔比星（PA）新辅助化疗方案中加入卡铂（PACb）可使 pCR 率从 36.9% 提高至 53.2%（P = 0.005），且接受卡铂治疗的患者 3 年 DFS 较对照组提高（85. 8% vs 76.1%，P = 0.035），但由于治疗相关毒性过高，
GeparSixto 试验 TNBC 患者中的研究设计
而后，CALGB 40603 研究将紫杉类与蒽环类物序贯使用[7] ，结果发现，紫杉醇+卡铂序贯多柔比星与环磷酰胺（PCb→AC）方案的 pCR 较 P→AC 方案显著提高（53% vs 42%，P = 0.0029）。
CALGB 40603 研究设计
上述两项研究表明，在蒽环-紫杉的基础上加上铂能进一步提高疗效，但仍需要 III 期随机对照研究来进一步验证其疗效。BrighTNess 研究[8] 是紫杉醇（P）±卡铂（Cb）±PARP 抑制剂（Veliparib）序贯阿霉素+环磷酰胺（AC）的新辅助治疗方案，结果发现，紫杉醇（P）＋卡铂（±PARP 抑制剂组）的 pCR 率能高达 53%～58%，而未加卡铂的对照组 pCR 率仅为 31%（P＜0.0001）。本研究奠定了卡铂在三阴性乳腺癌辅助化疗中的地位。
BrighTNess 研究设计
多西他赛+卡铂，两药联合疗效媲美四药序贯
既往研究中，均为在紫杉醇和蒽环的基础上加入铂类，是否有更简单方便的方案呢？日本学者 Priyanka Sharma 等进行了 NeoStop 研究 [9]，比较了多西他赛+卡铂（TCb）双药联合与 PCb→AC 四药序贯疗效和安全性，结果发现，TCb 方案和 PCb→AC 方案的 pCR 率分别为 52% 和 54%，P = 0.84；两组 RCB 0 + 1 率均为 67%。安全性方面：TCb 方案的患者 3-4 级不良反应事件显著更低（21% vs 73%，P<0.0001>从而表明，TCb 是一种疗效确定且毒副作用更小的新辅助治疗方案。
NeoStop 研究设计
由广东省人民医院发起的 NeoCART 研究，评估了多西他赛+卡铂（6TCb）与传统蒽环-环磷酰胺-多西他赛（4AC-4T）方案的疗效，已入选 2020 年 ASCO 作为 Poster Session 进行展示，结果发现，TCb 方案和 AC-T 方案的 pCR 率分别为 61.4% 和 38.6%（P = 0.033），两组不良反应无显著差异。再次证实 TCb 方案中三阴性乳腺癌新辅助治疗中具有良好的应用前景。
总结
通过对 TNBC 基于多西他赛的新辅助化疗方案进行汇总分析可以发现，TCb 方案的 pCR 率基本维持在较高的平均水平（47%-61.4%），提示研究数据可靠。
铂类已成为三阴性乳腺癌新辅助化疗的重要组成部分，而在传统新辅助化疗方案中添加铂类可显著提高三阴性乳腺癌患者的 pCR。多西他赛+卡铂方案无需序贯 AC，在两药联合的情况下既能达到与 PCb→AC 四药序贯相同的 pCR，是三阴性乳腺癌有前途的新辅助方案。而在应用铂类时，应注意其毒副作用，特别是血液毒性，如血小板减少的检测。
A：表柔比星（蒽环类）C：环磷酰胺 Cb：卡铂 P：紫杉醇 nP：白蛋白紫杉醇 T：多西他赛 图：TNBC 患者
讨论
传统紫杉类+蒽环方案因达 pCR 的患者比例较少，可能导致很大一部分患者在 5 年内复发，而在传统新辅助化疗方案中添加铂类可以显著提高三阴性乳腺癌患者的病理完全缓解率。然而，就目前的研究来看，紫杉醇与铂类的联合均离不开蒽环的序贯，PCb→AC 方案的 pCR 可达 50% 左右，然而，在此方案中，紫杉醇均为周疗方案，而蒽环同样几乎为密集方案，更频繁化疗周期会导致更强的毒性反应和更差的患者耐受性。虽然此方案的 pCR 较高，但临床应用时可能会因为患者不耐受或毒性反应影响甚至中断治疗，从而错过最佳治疗时机。
多西他赛+卡铂的方案无需序贯 AC，在两药联合的情况下既能达到与 PCb→AC 四药序贯相同的 pCR。临床前研究中，多西他赛对肿瘤的抑制活性是紫杉醇的 2.5 倍，且体外研究显示：多西他赛与铂类联合方案治疗晚期乳腺癌有协同作用（1+1＞2）[10]，然而，目前无证据显示紫杉醇与铂类有协同作用，这可能是导致 TCb 两药联合方案即可达到与 PCb→AC 方案相同疗效的主要原因。
从临床实践角度，相较于 PCb→AC 四药序贯方案（wP×12+Cb 3w×4→AC 2w×4），TCb 两药联合方案（Cb+T, 3w×6）的可减少患者化疗周期，增加患者依从性，应用更简单方便且患者耐受性，是 TNBC 患者的优选新辅助化疗方案。
参考文献
1. 2020 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast cancer(V3)
2. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Lancet Oncol. 2018 Jan;19(1):27-39.
3. Tutt A, et al. Nat Med. 2018 May;24(5):628-637.
4. Byrski T, et al. J Clin Oncol. 2010 Jan 20;28(3)_375-9.
5. Tung N, et al. J Clin Oncol. 2020 Feb 25:JCO1903292.
6. von Minckwitz G, Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):747-56.
7. Sikov WM, et al. J Clin Oncol. 2015 Jan 1;33(1):13-21.
8. Loibl S, et al. Lancet Oncol. 2018 Apr;19(4):497-509.
9. Sharma P, et al. 2019 ASCO, Abs516
10. Engblom P, et al.Br J Cancer. 1999 Jan;79(2)286-92.
王 坤 教授
国之名医
主任医师，肿瘤学博士，博士研究生导师
广东省人民医院乳腺二科主任