近年来，肠道菌群越来越受到大家的关注，有人提出肠道菌群是被遗忘的重要“器官”。脑肠轴概念的提出，揭示了肠道菌群与神经系统疾病之间存在着广泛联系。作为神经系统常见病和多发病，缺血性卒中的发生和转归与肠道菌群密切相关。近日，陆军军医大学西南医院神经内科、重庆市缺血性卒中介入诊治研究所周振华教授对肠道菌群与缺血性卒中相关研究进展进行了总结，整理如下。
人体细菌数量是细胞数的10倍，细菌基因总数是人基因的百倍以上。约95%的细菌存在肠道中。肠道菌群的功能包括：物质代谢，营养吸收；抵御致病性微生物；免疫训练与耐受调节以及神经功能调控。
周振华教授指出，肠道菌群对神经系统的调控主要通过以下途径：产生γ－氨基丁酸、5-羟色胺等神经递质前体；产生短链脂肪酸、YY肽等神经活性物质；刺激肠道免疫系统产生、释放炎症因子。
2020年3月5日，美国克利夫兰医学中心的Stanley Hazen团队在Cell发布重磅研究。研究发现，血浆代谢物苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）与心血管疾病（CVD）和重大不良心血管事件（心肌梗死、卒中或死亡）相关。饮食中苯基丙氨酸在肠道菌群作用下转换成苯乙酸，随后产生PAGln，通过肾上腺素能G蛋白偶联受体介导了血小板反应性与血栓形成，进而引起了心脑血管事件。
颅内大动脉狭窄占缺血性卒中病因的46.6%。有研究表明，肠道菌群及其产物在动脉粥样硬化发生中的作用是非常明确的。肠道菌群激活免疫系统，通过巨噬细胞表达的Toll样受体，进一步导致促炎细胞因子和趋化因子增加，加速动脉粥样斑块的进展，并可导致易损斑块的形成。
2011年发表在Nature上的一篇文章指出，饮食中的胆碱被肠道微生物代谢生成三甲胺，经过肝肠循环进入肝脏被氧化为氧化三甲胺（TMAO），TMAO影响胆固醇逆向转运效率、胆汁酸转运、组成和储存，上调巨噬细胞清道夫受体，促进泡沫细胞形成，介导血小板的高反应性，进而增加血栓形成的风险。此外，大肠中某些厌氧菌将初级胆汁酸转变为次级胆汁酸，少量次级胆汁酸再入血后可通过激活G蛋白耦联受体调节肝脏或全身的脂质和葡萄糖代谢。
2013年The New England Journal of Medicine发布一项有关肠道菌群及其产物在CVD发生中的作用的研究。该研究对4007例CVD病史患者进行了为期3年的随访，最后得出结论：高TMAO水平与重大不良心血管事件相关（心肌梗死、卒中、死亡）。
其他临床研究也发现，NIHSS＞4的卒中患者，肠杆菌科、大肠埃希菌等机会致病菌丰度高，NIHSS＜4的卒中患者，拟杆菌丰度高。短暂性脑缺血发作和卒中组与无症状性动脉粥样硬化组相比，血浆TMAO含量明显降低。
研究表明，阿司匹林可以降低血浆TMAO水平；2018年吉训明教授团队在Neurology上发表文章指出，血浆TMAO水平升高与颈动脉支架植入术（CAS）后发生DWI新病灶的风险增加有关。
2019年，南方医科大学团队在Critical Care发表的一项研究发现，神经危重症患者的肠道菌群与健康人存在显著差异，克里斯滕森菌科、韦荣球菌科与死亡关系密切，肠道菌群失调可以预测神经危重症患者的预后。
关于肠道菌群与缺血性卒中的基础研究也取得了一定进展。
2016年发表在Nat Med上的一篇文章指出，使用阿莫西林和克拉维酸2周诱导肠道菌群改变可减轻大脑中动脉闭塞（MCAO）小鼠脑损伤，主要机制可能是引起小鼠小肠内环境稳态改变，通过改变树突状细胞活动，导致调节性T细胞（Treg）数量增加，分泌白介素-17（促炎）的γδT细胞数量减少，Treg通过下调缺血性脑组织的炎性反应起到脑保护作用。
2016年Stroke发表文章，将C57BL/6J小鼠给予8周混合广谱抗生素治疗，然后将其随机分为3组：停用抗生素3 d后MCAO组、持续使用抗生素的假手术组以及未使用抗生素的MCAO组。结果显示，MCAO前3 d停用抗生素合剂组小鼠的生存率显著低于假手术组和未使用抗生素MCAO组，提示正常肠道菌群对缺血性卒中具有保护作用。
2016年发表在Nat Med上的另外一项研究结果表明，MCAO小鼠早期（2 h内）即可出现肠道灌注和屏障功能受损。脑缺血24 h、48 h和72 h后的细菌增值率为55.5%、45.4%和30%，分布在血液、肠系膜淋巴结、肝脏、脾和肺中的细菌表型与肠道相似，且MCAO小鼠的回肠组织损伤较假手术组小鼠更为严重，提示卒中会引起肠道菌群移位。
另一项研究表明，脑梗死后肠道菌群结构改变（α多样性降低，拟杆菌门过度增长），卒中后菌群失调诱导促炎性免疫应答。通过菌群移植恢复正常菌群后，可改善卒中预后。
周教授团队目前正在进行大动脉粥样硬化型卒中出血转化与肠道菌群及其代谢产物TMCO的相关性研究。脑梗死出血转化的危险因素很多，包括自发因素、早期血管再通、梗死面积、梗死部位、梗死病因、再灌注时间等。那么肠道菌群及代谢产物是否参与了脑梗死出血转化的发生发展？肠道菌群改变是否是脑梗死出血转化新的危险因素？肠道菌群代谢产物如TMAO是否能成为脑梗死出血转化的生物标记物？
对于这些问题目前尚无文献报道。周振华教授指出，目前，关于卒中与肠道菌群的相关性，是原因还是结果还是互为因果尚不清楚；脑肠轴概念虽已提出多年，但其具体作用机制仍需深入研究；肠道菌群是否有望成为缺血性卒中新的防治靶点等问题都非常值得我们关注。
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编辑 | 董晓慧
审校 | 丁慧鑫
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