過去幾年裡，“類器官”（organoids）這個名詞開始逐漸興起，相信許多讀者也都聽說過它的名字。我們知道，類器官可以作為疾病模型協助新藥研發，但它的具體應用，恐怕就不是每個人都能說清的了。近日，知名的《Nature Reviews Cancer》上發表了一篇綜述，向我們介紹了類器官在癌症研發中的應用。在今天的這篇文章中，我們也將為各位讀者整理其中的內容。
我們為什麼需要類器官？
但我們也需要承認，儘管取得了諸多進展，癌症依舊是全世界的一大健康難題。預防和早期診斷之外，在癌症的防治上，我們還需要更多創新靶向療法。然而新藥研發並不是一件容易的事，將創新科學轉化為有效療法是新藥上市之路的一大瓶頸。這背後的原因之一，在於我們使用的癌症模型往往不能很好地複製腫瘤的組織複雜性與遺傳異質性。因此我們也可以理解，在這樣的研發模式下，為何在癌症模型中取得突破的新藥分子，最終會在臨床試驗裡折戟沉沙。
近年來，3D 組織培育技術的發展，為我們帶來了全新的癌症模型。這種技術能從組織中分離出幹細胞，並植入在三維的框架中，讓它們分化生長成類似於器官的結構，類器官一詞也就此得名。自 2009 年上皮類器官的成功建立以來，目前我們已經能有效地建立起結腸、肝臟、胰腺、前列腺、胃、輸卵管、味蕾、唾液腺、食管、肺、子宮內膜、以及乳腺的類器官結構。此外，利用患者的腫瘤直接生成類器官，也是一種實際可行的手段。與諸多臨床前模型相比，類器官在成功率、維護難度、篩選難度上均表現出了良好的潛力。
尋找個體化抗癌療法
考慮到類器官能對患者腫瘤進行更好的模擬，利用這一平臺，我們有望得到更多關於患者癌症的洞見，而這些洞見有望轉化為個體化的抗癌療法。目前，我們已經取得了一些可喜的結果。
助推腫瘤免疫療法
實際上，我們已經看到了不少初步的結果。一些研究表明，在培養基中添加 IL2、IL7、以及 IL15，能讓上皮內淋巴細胞（IEL）與小鼠的腸道類器官共存數週之久，這有望幫助這些免疫細胞掌握攻擊癌症的要訣；另一些實驗則發現，人類原代乳腺癌上皮形成的類器官能與γδ2 T 細胞共同培養。培育後，這些 T 細胞甚至能對三陰性乳腺癌細胞進行有效的殺傷。這些結果讓我們看到了類器官在腫瘤免疫療法裡的巨大應用前景。
類器官與基礎研究
在《Nature Reviews Cancer》的這篇綜述中，作者們也同樣指出，類器官對基礎研究有著重要的價值。首先，類器官可以協助闡明病原體與癌症病發之間的聯繫。據估計，大約有 20% 的癌症和某種病原體有關，但背後的病變機理卻很少得到闡明。本綜述的作者們指出，幽門螺桿菌與胃類器官的共培養、腸道沙門氏菌與膽囊類器官的共培養、以及肝炎病毒與肝臟類器官的共培養，有望幫助我們理解這些不同癌症的發病。
其次，類器官能很好地幫助我們理解在腫瘤的發展過程中，突變如何出現和積累。類器官的一大好處在於，我們能同時建立起健康組織與腫瘤組織的模型。前者的遺傳信息相對穩定，這也提供了極佳的對照。在發表於《自然》及其子刊的數篇論文中，科學家們發現類器官能幫助我們清楚地探明不同癌症所演化出的不同突變類型。這也能幫助我們找到針對不同突變的最佳療法。
後記
總結來說，作者們認為類器官的挑戰與機遇並存。誠然，類器官自身有著不少侷限，譬如目前的類器官培養環境中尚未考慮基質與血管的影響。另外，由於腫瘤類器官容易出現細胞分裂的錯誤，它們在體外的培養速度往往不如健康組織的類器官。這也給兩者之間的比較帶來的挑戰。
除了這些侷限外，作者們相信類器官正在成為研究癌症的好幫手。我們能高效地建立這些模型，並針對每一名患者尋找和開發個體化的療法。如果我們能進一步優化類器官平臺上的新藥篩選流程，無疑將更快、更好地把個體化療法帶向臨床。
[1] Organoids in cancer research
[2] CHD1 loss sensitizes prostate cancer to DNA damaging therapy by promoting error-prone double-strand break repair.
[3] Genome sequencing of normal cells reveals developmental lineages and mutational processes
[4] Tissue-specific mutation accumulation in human adult stem cells during life
[5] Signatures of mutational processes in human cancer
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