蜘蛛俠死對頭諾曼.奧斯本通過屠殺的寄生體附身，變成紅色惡魔。並開始對蜘蛛俠周邊的人，像瑪麗簡、梅嬸進行復仇，還打算讓孫子繼承自己的邪惡帝國，種子蜘蛛俠的盟友們都被擊倒（非蜘蛛俠系列的只有霹靂火趕來了，別人都有任務。）
詹姆森自從上次知道蜘蛛俠就是彼得帕克，推理出埃迪就是毒液，於是請他去斯塔克大廈保護瑪麗簡。與此同時諾曼將自己的已經被屠殺同化的孫子派去刺殺梅嬸，使其有機可乘的打擊了八爪博士。詹姆森則用舊版的蜘蛛殺手來救援。紅惡魔突破了毒液、蜘蛛人和拿著鋼鐵俠手套的瑪麗簡的三方聯合攻擊，埃迪決定把寄生體讓給彼得，讓他有更大的力量對付紅惡魔。
彼得趕到梅嬸家的時候，諾曼帶著孫子離開，而蜘蛛俠則驚訝八爪博士的救援，梅嬸說任何人都有機會當英雄。八爪博士其實以前利用梅嬸辦了一場婚禮，但後來假戲真做的愛上了她，加上他取代彼得肉體時有了相關的記憶，瞭解到何為英雄，所以基本上八爪博士現在算是個反英雄，所以會來幫助自己曾愛過的人也正常。而諾曼帶著孫子來到鍊金術公司，遇到了媳婦麗茲、麗茲的哥哥和兒子哈里，在短暫的衝突中，父母的愛讓兒子暫時脫離了屠殺寄生體的控制。
蜘蛛俠繼續追擊紅惡魔，但這時諾曼說說為何他不給所有人最後一擊的原因，原來他把屠殺寄生體用紅針刺進所有人體內，所以他們隨時都可能死亡。但這時毒液特工閃電湯普森趕來，他說已經用自己的能力清除了所有人體內的屠殺針，他也知道彼得就是蜘蛛俠這件事，希望他能原諒過去霸凌他的事，但蜘蛛俠早在大學時期就原諒他了，所以他們才會一直都是朋友。
聽到這些的紅惡魔氣炸，復仇計劃被湯普森搞砸了，於是他開始虐殺毒液特工。蜘蛛俠降到這個場景憤怒指數飆升而被毒液寄生擊飛了紅惡魔。湯普森讓彼得冷靜，不要被寄生體控制。冷靜下來的彼得發現自己朋友快死了，於是想讓寄生體回到他身上，但湯普森拒絕了，他說人們需要蜘蛛俠，而後就死了。
最後蜘蛛俠和紅惡魔在時代廣場大戰，彼得說大家只會想到這一切都是屠殺所為而不會覺得是綠魔做的，諾曼被激將法所騙以普通綠魔的姿態出戰，而彼得也對毒液寄生體說這附近都被諾曼破壞了都是大火不安全，所以也要它離開，自己以一般蜘蛛俠的姿態應戰。只抓下回應了周遭的人教導他的事，打敗了諾曼.奧斯本，而此時詹姆森拿著槍出來想要殺了這個惡棍，以免他再出來威脅所有人的加人，但彼得以肉身阻擾，說到力量越大責任就越大，將諾曼移送高級監獄，讓他面對制裁。
蜘蛛俠來監獄看諾曼，但對方已經瘋掉了，說蜘蛛俠才是諾曼而他本人則是屠殺。另一面，哈里和麗茲要將體內的屠殺寄生體排出，但並未完全成功。
最後，大家出席了閃電湯普森的葬禮。最後的最後，八爪博士以假身份來到大學就業，當然遇到了他在當蜘蛛俠時期的愛人安娜。
總之感謝Dan Slott這十幾年下來擔任蜘蛛俠的主編的付出，之後就等別的編劇團隊接手打開蜘蛛俠的全新篇章吧。
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