毛曉彤4歲時進入天津市小天使樂團學習電子琴，多次參加天津電視臺節目錄制並擔任領奏
2009年毛曉彤出演《女神捕》，飾演柳兒一角，這是毛曉彤第一部電視劇，從此開始演藝之路
2011年毛曉彤參演的家庭親情劇《傻春》在河南衛視、中央電視臺等播出，毛曉彤飾演為人仗義的少年趙素不，收穫了許多觀眾的喜愛
2012年3月26日，由孫儷、陳建斌、蔡少芬等主演的《甄嬛傳》在安徽衛視和上海東方衛視播出第一天收視率就排到了前三名，4月7日，在安徽衛視以1.281%的收視率奪得收視第一名
2013年4月15日由桐華創作小說《雲中歌》改編的電視劇《大漢情緣之雲中歌》開拍，該劇由毛曉彤、陸毅、陳曉、楊穎等主演
2014年4月毛曉彤客串的古裝劇《宮鎖連城》播出；同年出演青春愛情劇《愛情回來了》。
2015年4月參演芒果TV自制網絡劇《金牌紅娘2》，同月進入《不得不愛》劇組與潘瑋柏搭檔扮演女二號姚瑤8月主演電視劇《微微一笑很傾城》攜手鄭爽和楊洋，在劇中飾演”二喜“一角。
11月11日，古裝戲《錦繡未央》首播，毛曉彤首次挑戰反派角色，飾演內心隱忍腹黑且工於心計的李常茹
同年，參演電視劇《大漠驃騎—霍去病》飾演女一號蓁娥 [14]；12月20日，在《醉+拍檔》中飾演幹練女交警
2017年1月1日，毛曉彤獲得國劇盛典熒幕魅力演員獎；隨後，都市商戰愛情劇《不得不愛》在愛奇藝首播，她在劇中飾演金領麗人姚瑤
2016年12月20日，毛曉彤出席道路交通安全形象大使表彰會，獲得由公安部交通管理局頒佈的榮譽證書，以及中國道路交通安全協會授予的“道路交通安全形象大使”殊榮 。
在《甄嬛傳》中毛曉彤扮演的“採蘋瑛”雖然到後半段才出場且戲份不多，但是她擁有著出水芙蓉般的清新美貌，又具有與世無爭的獨立性格，無論在果郡王府中，還是紫禁城中均是一道令人過目不忘的美麗風景線
天涯明月刀》中武戲部分表演不僅毫無畏懼之感，甚至她舞刀弄槍起來領悟力極高，動作處理的遊刃有餘
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