李香山从小在脚背上有个痣，带了几十年，某一天突然觉得不舒服，不知道怎么的就发展成了黑色素瘤。他说：“这不是病，这是命，命来找我了，我只能从命！”字里行间凸显出这个人物豁达的性格，但更多的还是无奈。
可以说，黑色素瘤是所有恶性肿瘤中进展最快、预后最不好的恶性肿瘤之一。黑色素瘤病死率非常高，目前仍是世界范围内最为难治的恶性肿瘤。
揭秘“癌王”幕后真相
之所以称为“癌王”，是因为黑色素瘤不但致命，而且异常凶险。
先来看数据。如果问你全球发病率增长最快的癌种是什么？很多人可能会说肝癌肺癌这些常见癌种，其实不是！目前，黑色素瘤凭借3%-5%的年增长率，已成为所有恶性肿瘤中发病率增长最快的一种。据统计，2012年全球黑色素瘤新发病例23.2万例，死亡人数为5.5万例 [1]。
再说国内的情况。目前我国黑色素瘤发病率为0.6/10万，看起来并不高是不是？但是别忘了我国黑色素瘤患者有两个显著的群体特征：
首先，更年轻化。从35岁开始，50岁、55岁开始下降，到65岁下降到谷底，所以在我国黑色素瘤主要危害中青年人，会给患者家庭造成极大的负担 [2]。其次，我国的黑色素瘤患者确诊时多数已经处于中晚期，数据显示，II期最多，III期和IV期分别占25.1%和12.8%。要知道，如果患者确诊在早期（I期），一般手术就可以治愈，5年生存率高达94%以上。但是一旦进入晚期（IV期），5年生存率就暴跌到只有仅仅4.6% [3]！4.6%！看着这个数据就心惊胆战了。
这就涉及到中国黑色素瘤另一个奇葩的特点了。我们知道，西方人黑色素瘤多分布在皮肤浅表（称为皮肤型），这可能与紫外线过度照射，诱导皮肤细胞DNA突变有关。所以经常在大太阳下剪羊毛的澳洲人就成了黑色素瘤的高发群体。
然而在我国，约50%的黑色素瘤分布于四肢末端的皮肤，如足、手和甲下等位置（这种类型被称为肢端型），还有另外约22.6%是分布在直肠、肛门、外阴、眼、口和鼻咽等处的黏膜型黑色素瘤，而这个类型的黑色素瘤在白种人中的占比不到1%！。
这就很邪恶了！因为黏膜型黑色素瘤患者很难发现，早期又没有症状，就给早期诊断带来极大的难度。除了不易发现之外，这种黑色素瘤往往恶性程度更高，预后更差。更邪恶的是，在我国，还有10%的黑色素瘤我们根本就不知道它的老巢在哪里 [4]！ 这种黑色素瘤可以说是杀人于无形了。
鉴于我国黑色素瘤如此奇葩的属性，就给医生的临床诊断带来了非常大的挑战，也就是说初诊的医生可能是各个科室的。例如消化科、妇科和耳鼻喉科的医生在给患者做检查时，如果遇到异样，应该留意是否是黑色素瘤。
如何对付“癌王”？
既然晚期黑色素瘤如此凶残，那我们究竟有没有对付它的特效疗法呢？在2017年之前，这个问题的答案对于中国的医生和患者来说除了绝望，还是绝望。
肢端型黑色素瘤
难怪很多国内医生说，“对于我国黑色素瘤患者，唯一有效的办法是手术；如果一次手术不行怎么办，第二方法还是手术；要是还不行呢，患者能用的第三种手段仍旧是手术”。之余无法手术的患者怎么办？答案是没办法！
好在生命科学在快速发展。转机出现在2002年，威康信托桑格研究所的研究团队在顶级期刊《自然》发文，发现66%黑色素瘤患者携带BRAF突变 [5]。至此，科学家总算找到了一个狙击黑色素瘤的靶子。
在Plexxikon和Roche的努力之下，一个叫PLX4032（维莫非尼）的小分子靶向药物出现了。首个临床研究于2006年启动。
最激动人心的，历史性的一刻发生在2009年6月1日下午4点半。
当时，在ASCO的一个关于黑色素瘤的报告会场上，现场近1万名医生迫切等待发言人宣布一个I期临床结果。当时的报告人是宾夕法尼亚大学Abramson癌症研究中心的助理教授Keith T. Flaherty，当他宣布PLX4032（维莫非尼）在携带BRAF突变的晚期黑色素瘤患者中有效率竟然能达到50%多，药物一旦起效，能维持的时间超过6个月时 ，所有的人都震惊了 [6]！紧接着，全体参会的黑色素瘤专家相继起身鼓掌，掌声大概持续了5分钟，其中一些人还因为激动而流下了眼泪。
2011年，全球首个关于BRAF抑制剂应用于BRAF突变型转移性黑色素瘤的3期临床试验（BRIM-3 试验）结果发表在《新英格兰医学杂志》上 [7]。长期随访显示，维莫非尼用于具有BRAFV600突变的转移黑色素瘤患者，中位总生存时间（OS）为13.6个月，中位无进展生存时间（PFS）达到6.9个月，而达卡巴嗪标准化疗对照组的无进展生存时间为1.6个月，有效率比达卡巴嗪高出7-8倍！结果激动人心！
如此好的疗效，能否让中国患者受益呢？
2012年，我国原发黑色素瘤样本研究表明，我国黑色素瘤患者的BRAF突变率为25.5%，其中V600E是最常见的突变位点，占比89.1% [2]，这为中国患者使用BRAFV600抑制剂提供了理论基础。
确诊为黑色素瘤，要怎么做？
最后，愿所有得人都是健健康康的“有痣青年”！
[1]. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012[J]. International journal of cancer, 2015, 136(5).
[2]. Si L, Kong Y, Xu X, et al. Prevalence of BRAF V600E mutation in Chinese melanoma patients: large scale analysis of BRAF and NRAS mutations in a 432-case cohort[J]. European journal of cancer, 2012, 48(1): 94-100.
[3]. 赫捷、陈万青主编.中国肿瘤登记年报2012.北京：军事医学科学出版社，2012.
[4]. Chi Z, Li S, Sheng X, et al. Clinical presentation, histology, and prognoses of malignant melanoma in ethnic Chinese: a study of 522 consecutive cases[J]. BMC cancer, 2011, 11(1): 85.
[5]. Davies H, Bignell G R, Cox C, et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer.[J]. Nature, 2002, 417(6892): 949-954.
[6]. Flaherty K, Puzanov I, Sosman J, et al. Phase I study of PLX4032: proof of concept for V600E BRAF mutation as a therapeutic target in human cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2009, 27(15_suppl): 9000-9000.
[7]. Chapman P B, Hauschild A, Robert C, et al. Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation[J]. The New England Journal of Medicine, 2011, 364(26): 2507-2516.
[8]. http://www.dana-farber.org/melanoma-treatment-center/
[9].https://www.massgeneral.org/cancer/services/treatmentprograms.aspx?id=1196&display=overview
更多海外医疗资讯，请关注厚朴方舟！
閱讀更多 厚朴方舟 的文章
