烯胺催化，即以胺作為催化劑實現羰基化合物（醛、酮）的α位官能化，在烯胺催化模式下，羰基化合物
1首先與胺2脫水縮合形成亞胺中間體3，隨後亞胺中間體3異構生成烯胺4，親核性烯胺4可與各種親電試劑（E+）發生加成反應生成亞胺產物5，最後5水解消除胺得到α位取代的羰基產物6。而羰基催化恰恰與烯胺催化相反，是以羰基化合物（醛、酮）作為催化劑實現胺類（伯胺）化合物的α位官能化。在羰基催化的模式中，中間體亞胺3在鹼的作用下消除H離子形成α-氨基碳負離子7，7與親電試劑（E+）發生反應，隨後水解脫羰得到α位官能化的伯胺產物9。早在1954年，Stork便利用烯胺活化模式實現了酮α位的酰基化、烷基化反應，經過半個多世紀的發展，烯胺催化，特別是不對稱烯胺催化已經成為有機小分子催化領域最經典、最重要的反應之一，在有機合成中具有廣泛的應用。相比之下，羰基催化卻並未像烯胺催化一樣受到化學家的重視和青睞，在有機小分子催化中的性能和潛力遠遠沒有得到發揮。迄今為止，有機小分子催化領域還沒有發現真正高效的不對稱羰基催化體系。
烯胺催化vs.羰基催化
近日，上海師範大學資源化學教育部重點實驗室的趙寶國教授領導的“全華班”研究團隊在Science 雜誌上發表文章，首次提出了“羰基催化”的概念，並首次實現了羰基催化模式下的不對稱仿生Mannich反應。受生物體內蘇氨酸醛縮酶（threonine aldolase）催化甘氨酸與醛的aldol反應啟發，他們以手性N-甲基吡啶醛作為羰基催化劑，通過甘氨酸酯與亞胺的Mannich反應高活性、高選擇性（17/1 - >20/1 dr, 94-99% ee）地實現了伯胺（甘氨酸酯）α位的不對稱官能化，以最短的步驟高原子經濟性地合成了一系列含雙手性碳中心的α,β-二氨基酸衍生物。中國科學院成都有機化學研究所的袁偉成研究員為該論文的另一位通訊作者，共同第一作者為陳建峰（現為成都有機所和上海師範大學聯合培養博士生）和
龔幸（現為上海師範大學碩士生）。 氨基酸是生物體內構成蛋白質分子的基本單位，與生物的生命活動有著密切的關係。氨基酸的氨基α位官能化，特別是不對稱官能化反應對於各類氨基酸藥物分子的修飾與合成具有重要的意義。目前，通過化學合成的方法在氨基酸氨基的α位引入官能團的過程中一般需要對裸露的NH2基團進行保護/脫保護操作，既增加了合成的步驟，也不符合原子經濟性的要求。羰基催化伯胺的α位官能化反應可以一步實現氨基酸氨基的α位衍生化，無疑是最直接的方法和理想的選擇。然而，發展合適的羰基催化劑並實現有效的羰基催化過程卻是有機化學中的一個重大難題，羰基催化劑1中必須含有強吸電子基團促進亞胺3去質子化，生成α-氨基碳負離子7，進而與親電試劑（E+）反應；其次，為了避免亞胺3、羰基催化劑1與碳負離子7發生反應，選擇的親電試劑（E+）活性要高於3和1；最後，產物中含有兩個連續的碳手性中心，需設計合理的手性羰基催化劑
1才能實現非對映選擇性、對映選擇性的高效調控，而要通過化學手段解決這些問題十分困難。儘管如此，人們發現在生物體內，氨基酸卻可以在酶的作用下通過羰基催化的模式與醛進行aldol反應，實現胺α位的不對稱官能化。在該類反應中，酶的活性中心為維生素B6（Vitamin B6），即吡哆醛/吡哆胺及其磷酸酯衍生物（吡哆醛與吡哆胺可通過可逆轉的氨化相互轉化，並能作為輔酶實現生物體內多種胺的合成與轉化）。對於酶催化氨基酸的aldol反應，人們提出了以下機理：磷酸吡哆醛（PLP）與氨基酸，如甘氨酸10首先脫水縮合形成亞胺13，亞胺13在酶側鏈上鹼的作用下失去H離子，形成α-氨基碳負離子（以穩定的共振結構14存在），14與醛發生親核加成反應得到化合物15，15水解生成目標產物β-羥基甘氨酸，同時重生催化劑PLP進入下一次催化循環。早期的研究表明，這一過程在沒有酶參與時依然可以發生，化學家們曾設計手性的吡哆醛模擬酶催化甘氨酸對乙醛分子的不對稱加成反應，遺憾地是，這些仿生催化僅侷限於使用化學計量的催化劑，反應的活性和立體選擇性（非對映選擇性、對映選擇性）也不理想，因此並不具備真正的合成價值。
生物體內酶催化甘氨酸與醛的aldol反應
趙寶國教授課題組一直致力於維生素B6核心骨架的仿生催化研究，在前期的工作中，他們發展了多種聯萘基軸手性吡哆醛/吡哆胺催化體系，實現了手性吡哆醛/吡哆胺催化的不對稱轉氨化反應，由此合成多種重要的手性氨基酸。[2] 在此基礎之上，他們決定模擬生物體內酶催化甘氨酸的aldol反應過程，使用亞胺代替醛作為親電試劑，合成α,β-二氨基酸衍生物。
不難發現，在酶催化甘氨酸的aldol反應中，吡哆醛中吡啶環經N質子化後吸電子能力大幅度提升，從而增強了亞胺中間體13中氨基α-H的酸性，有利於形成α-氨基碳負離子（以穩定的共振結構14存在）。然而當離開酶的空腔環境時，吡啶上N的質子很容易消除。為了解決這一問題，作者設想在吡哆醛的吡啶N引入一個甲基，通過季銨鹽的形式進一步增強吡啶基的吸電子能力，從而提高催化劑活性。此外，反應會生成四種產物，其中兩種為非對映異構體，兩種為對映異構體。為了更好地調控反應的立體選擇性，作者設想以前期工作中的聯萘基軸手性吡哆醛作為骨架，在其萘環側鏈引入手性β-羥基酰胺，從而通過氫鍵作用活化亞胺，並拉近其與反應中心的距離，實現手性的控制。
設計聯萘軸手性N-甲基吡哆醛催化劑促進氨基酸與亞胺的Mannich反應
通過對不同亞胺底物的嘗試、手性催化劑的篩選以及其他反應條件的摸索，作者最終發現使用吡哆醛（R,S）-16b作為催化劑，NaHCO3作為鹼，在水相中10 ℃的條件下，甘氨酸17與芳基磷酰亞胺18的不對稱Mannich反應能以最佳的結果得到α,β-二氨基酸衍生物。反應具有很好的底物適用性，兼具優秀的非對映選擇性和對映選擇性，亞胺不僅可以兼容不同官能化的芳基，還可以被雜芳基、萘基等稠環芳香烴取代。此外，在不同的條件下，產物可以進一步衍生為含兩個遊離NH2 的α,β-二氨基酸、α,β-二氨基酸酯、α,β-二氨基醇化合物。
反應的底物適用性
產物的衍生化
針對上述反應，作者提出了可能的機理：吡哆醛（R,S）-16b與甘氨酸17脫水縮合形成亞胺中間體28，隨後在鹼的作用下28失去氨基α位的H離子，形成碳負離子中間體（以烯醇負離子
29存在），29對亞胺底物發生親核加成生成31，最後水解脫酮得到目標產物。他們認為，在親核加成的過程中，催化劑側鏈β-羥基酰胺中的N-H和O-H可能與亞胺中的P=O鍵和C=N鍵形成氫鍵，在活化亞胺的同時靠近碳負離子中間體，從而促進它們之間的反應，並控制立體選擇性。他們進一步利用β-羥基酰胺中N-H和O-H分別或同時甲基保護的催化劑參與反應，證實了催化劑與兩個底物間的雙官能作用模式。
反應的機理及實驗驗證
在接受採訪時，趙寶國教授談到這一研究工作的意義體現在兩個方面：“其一是提出和實現了羰基催化的新催化模式，羰基催化有可能會帶來許多新的轉化和反應，是有機小分子催化領域中的一個重要進展；其二是在我們前期的工作基礎上，進一步拓展了輔酶維生素B6核心骨架在不對稱催化領域中的應用，為把這一奇妙生物元素的強大催化功能在有機化學中發揮出來，打下了更為堅實的基礎，是仿生催化領域的一個重要進展。” [1]
總結
有機小分子作為催化劑用於不對稱催化反應最早可以追溯到20世紀初，然而有機小分子催化真正引起化學家的關注，並逐漸發展成為重要的研究方向是在2000年以後。目前有機小分子催化主要通過兩種活化模式進行——基於共價鍵作用活化和基於非共價鍵作用活化。前者主要是以胺和氮雜卡賓作為催化劑，活化模式包括烯胺催化、亞胺催化、SOMO活化、氮雜卡賓催化；後者主要是以氫鍵給體或季銨鹽作為催化劑，活化模式包括氫鍵催化、相轉移催化、陰離子成鍵催化、Brønsted酸催化。
有機小分子催化的發展現狀
儘管這些催化模式各有特色，但是共同的不足在於催化劑在反應過程中只能侷限地同C=N、C=O鍵進行作用，導致只能進行醛、酮、亞胺及其前體的不對稱轉化。相比之下，趙寶國教授在這篇文章中首次提出了“羰基催化”的概念，使用醛作為催化劑，通過與-NH2作用，可以實現伯胺的α位不對稱轉化。顯然，羰基催化有望發展成為一種基本的催化模式，毫不誇張地說，這對於有機小分子催化領域是一個里程碑式的突破，並將推進這一領域進入嶄新的研究階段。
原文
Carbonyl catalysis enables a biomimetic asymmetric Mannich reaction
Jianfeng Chen, Xing Gong, Jianyu Li, Yingkun Li, Jiguo Ma, Chengkang Hou, Guoqing Zhao, Weicheng Yuan, Baoguo Zhao
Science, 2018, 360, 1438, DOI: 10.1126/science.aat4210
導師介紹
趙寶國
http://www.x-mol.com/university/faculty/12682
1.http://shenghuan.shnu.edu.cn/2d/2a/c2889a666922/page.htm
2. Enzyme-Inspired Axially Chiral Pyridoxamines Armed with a Cooperative Lateral Amine Chain for Enantioselective Biomimetic Transamination. J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 10730-10733, DOI: 10.1021/jacs.6b03930
3. Enhancing the potential of enantioselective organocatalysis with light. Nature, 2018, 554, 41-49, DOI: 10.1038/nature25175
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