芳香炔和環狀炔烴作爲合成砌塊立體選擇性構建季碳中心

苯炔具有很高的反應活性，以往的研究中很少用作合成中間體。然而，近年來人們發展了在溫和的條件下形成苯炔的反應，並可實現區域選擇性的加成過程，在天然產物、藥物及材料的合成中得到廣泛的應用。以往報道的苯炔中間體參與的反應大多數為分子間過程，得到非手性或消旋的產物。最近，

圖1. 芳香炔的合成應用及β-酮酯參與的立體選擇性芳基化

圖1b展示了實現β-酮酯立體選擇性α-芳基化/烯基化的過程。作者設計了一種反應模式，其中β-酮酯4被苯炔5捕獲，由此得到相應的α-芳基化產物6，同時形成季碳手性中心。除了能得到包含季碳手性中心的產物以外，該方法還表明，高度反應活性的苯炔及相關中間體還可以作為合成砌塊，通過分子間的途徑發生反應得到手性化合物。

作者選擇β-酮酯9作為兩步芳基化過程的起始底物。烯胺和芳香炔反應是否可以構建季碳中心仍舊未知，作者首先嚐試消旋轉化的過程。苄胺與β-酮酯9縮合定量產生烯胺10，接下來，他們利用烯胺10來捕獲DME中原位產生的苯炔，用1M的鹽酸淬滅反應後，作者在底物中成功引入季碳中心，得到預期的α-芳基化產物12

圖2. β-酮酯消旋的α-芳基化/烯基化

接下來，作者嘗試建立不對稱的芳基化反應，考察一系列手性胺的反應結果。通過篩選，他們使用α-乙基取代的胺23與β-酮酯縮合，最終得到產率和對映選擇性均較為理想的結果（entry 6），因此選擇手性胺23用於後續研究。

圖3. 手性輔基的篩選

有了最佳的反應條件，作者對底物的適用範圍進行考察，首先探究不同芳香炔或者環狀炔烴對反應結果的影響，6種底物都取得了良好至優秀的產率和對映選擇性，萘、吲哚、雜原子取代的六元環狀炔也適用於該反應。

圖4. 芳香炔或者環狀炔烴底物適用範圍的考察

作者接著固定苯炔前體化合物

圖5. β-酮酯底物適用範圍的考察

作者還嘗試了設計一鍋法的立體選擇性芳基化反應，從七元環β-酮酯化合物39出發，先與手性胺

圖6. 一鍋法的立體選擇性芳基化反應

為了探究反應的機理，作者首先計算了苯炔與烯胺(S)-41反應立體控制的過渡態結構，該反應在手性中心具有1-萘基。反應經由TS1得到主要產物(S)-12，而經由TS2則產生另一對映體(R)-12。兩者活化自由能的差別（ΔΔG‡）為2.0 kcal/mol，與實驗觀察到80%的對映選擇性（ΔΔG‡ = 1.3 kcal/mol）存在誤差。在TS1和TS2中，NH與酯羰基之間存在分子內氫鍵，兩種情況下都會發生苯炔的軸向進攻。優勢過渡態中所形成的鍵與烯丙基的C-H鍵（Fürst-Plattner規則）是交錯的，手性基團處於更有利的構象。

圖7. 過渡態TS1和TS2的能量計算

為了簡化計算，作者利用甲基取代基代替乙基來計算手性烯胺25和苯炔反應立體化學控制的過渡態結構。反應經由兩種最低能量的過渡態可分別形成主要和次要立體異構體，兩者自由能的差別（ΔΔG‡） 為2.5 kcal/mol，與實驗得到的對映選擇性（84% ee, ΔΔG‡ ＝ 1.5 kcal /mol）存在偏差。TS3的構象與TS1的類似，TS4中烯胺具有更高的能量構象，比TS2中的扭轉應變產生更高的能量損失，由此提高了對映選擇性。

圖8. 過渡態TS3和TS4的能量計算

總結

Neil K. Garg和K. N. Houk教授合作，報道了一種簡單的方法實現β-酮酯與芳香炔及相應環狀炔烴的分子間反應，同時形成手性的季碳中心。反應中β-酮酯轉化為手性烯胺，進而通過原位生成的苯炔或環狀炔捕獲來完成，以良好到優秀的對映選擇性得到芳基化的產物（最高可達96% ee）。這種策略規避以往不理想的C-C鍵斷裂過程，同時為立體選擇性的β-酮酯芳基化/烷基化提供了一種有效的解決方案。他們還通過計算化學研究驗證了反應中手性輔基如何實現手性轉移，為進一步發展高活性的芳香炔和環狀炔烴中間體分子間的立體選擇性反應提供重要的借鑑。

原文

Arynes and Cyclic Alkynes as Synthetic Building Blocks for Stereodefined Quaternary Centers

J. Am. Chem. Soc., 2018, DOI: 10.1021/jacs.8b02875

導師介紹

Neil K. Garg

http://www.x-mol.com/university/faculty/835

K. N. Houk

http://www.x-mol.com/university/faculty/843

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