芳香炔和环状炔烃作为合成砌块立体选择性构建季碳中心

苯炔具有很高的反应活性，以往的研究中很少用作合成中间体。然而，近年来人们发展了在温和的条件下形成苯炔的反应，并可实现区域选择性的加成过程，在天然产物、药物及材料的合成中得到广泛的应用。以往报道的苯炔中间体参与的反应大多数为分子间过程，得到非手性或消旋的产物。最近，

图1. 芳香炔的合成应用及β-酮酯参与的立体选择性芳基化

图1b展示了实现β-酮酯立体选择性α-芳基化/烯基化的过程。作者设计了一种反应模式，其中β-酮酯4被苯炔5捕获，由此得到相应的α-芳基化产物6，同时形成季碳手性中心。除了能得到包含季碳手性中心的产物以外，该方法还表明，高度反应活性的苯炔及相关中间体还可以作为合成砌块，通过分子间的途径发生反应得到手性化合物。

作者选择β-酮酯9作为两步芳基化过程的起始底物。烯胺和芳香炔反应是否可以构建季碳中心仍旧未知，作者首先尝试消旋转化的过程。苄胺与β-酮酯9缩合定量产生烯胺10，接下来，他们利用烯胺10来捕获DME中原位产生的苯炔，用1M的盐酸淬灭反应后，作者在底物中成功引入季碳中心，得到预期的α-芳基化产物12

图2. β-酮酯消旋的α-芳基化/烯基化

接下来，作者尝试建立不对称的芳基化反应，考察一系列手性胺的反应结果。通过筛选，他们使用α-乙基取代的胺23与β-酮酯缩合，最终得到产率和对映选择性均较为理想的结果（entry 6），因此选择手性胺23用于后续研究。

图3. 手性辅基的筛选

有了最佳的反应条件，作者对底物的适用范围进行考察，首先探究不同芳香炔或者环状炔烃对反应结果的影响，6种底物都取得了良好至优秀的产率和对映选择性，萘、吲哚、杂原子取代的六元环状炔也适用于该反应。

图4. 芳香炔或者环状炔烃底物适用范围的考察

作者接着固定苯炔前体化合物

图5. β-酮酯底物适用范围的考察

作者还尝试了设计一锅法的立体选择性芳基化反应，从七元环β-酮酯化合物39出发，先与手性胺

图6. 一锅法的立体选择性芳基化反应

为了探究反应的机理，作者首先计算了苯炔与烯胺(S)-41反应立体控制的过渡态结构，该反应在手性中心具有1-萘基。反应经由TS1得到主要产物(S)-12，而经由TS2则产生另一对映体(R)-12。两者活化自由能的差别（ΔΔG‡）为2.0 kcal/mol，与实验观察到80%的对映选择性（ΔΔG‡ = 1.3 kcal/mol）存在误差。在TS1和TS2中，NH与酯羰基之间存在分子内氢键，两种情况下都会发生苯炔的轴向进攻。优势过渡态中所形成的键与烯丙基的C-H键（Fürst-Plattner规则）是交错的，手性基团处于更有利的构象。

图7. 过渡态TS1和TS2的能量计算

为了简化计算，作者利用甲基取代基代替乙基来计算手性烯胺25和苯炔反应立体化学控制的过渡态结构。反应经由两种最低能量的过渡态可分别形成主要和次要立体异构体，两者自由能的差别（ΔΔG‡） 为2.5 kcal/mol，与实验得到的对映选择性（84% ee, ΔΔG‡ ＝ 1.5 kcal /mol）存在偏差。TS3的构象与TS1的类似，TS4中烯胺具有更高的能量构象，比TS2中的扭转应变产生更高的能量损失，由此提高了对映选择性。

图8. 过渡态TS3和TS4的能量计算

总结

Neil K. Garg和K. N. Houk教授合作，报道了一种简单的方法实现β-酮酯与芳香炔及相应环状炔烃的分子间反应，同时形成手性的季碳中心。反应中β-酮酯转化为手性烯胺，进而通过原位生成的苯炔或环状炔捕获来完成，以良好到优秀的对映选择性得到芳基化的产物（最高可达96% ee）。这种策略规避以往不理想的C-C键断裂过程，同时为立体选择性的β-酮酯芳基化/烷基化提供了一种有效的解决方案。他们还通过计算化学研究验证了反应中手性辅基如何实现手性转移，为进一步发展高活性的芳香炔和环状炔烃中间体分子间的立体选择性反应提供重要的借鉴。

原文

Arynes and Cyclic Alkynes as Synthetic Building Blocks for Stereodefined Quaternary Centers

J. Am. Chem. Soc., 2018, DOI: 10.1021/jacs.8b02875

导师介绍

Neil K. Garg

http://www.x-mol.com/university/faculty/835

K. N. Houk

http://www.x-mol.com/university/faculty/843

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