《堂·吉訶德》的主人公原名吉哈諾，50多歲，是西班牙拉曼卻地方的窮鄉紳，由於閒來無事，整天埋頭於騎士小說，終於失去理性，滿腦子充塞著行俠冒險的念頭，最後他決定當個騎士，周遊四方，濟貧救苦，揚名天下。
他改名為堂·吉訶德，穿上祖宗遺留下來的，早已發黴的破盔甲，騎上一匹與他一樣，又瘦又老的耕馬，又說服一個又粗又矮的鄉下佬，桑丘潘沙，騎著一頭毛驢來當他的侍從。與此同時，他認為當騎士必應有風流韻事，便私下選定粗俗的牧豬女為心上人，為她取了個貴婦的名字，叫杜爾西內婭。從此他一本正經地做起了騎士。
第一次，他單獨一人騎馬出征，遊蕩著來到了一家客店，他把客店想象為一座城堡，把店主當做封建領主。他想到自己未曾得到過封授，便苦求店主冊封他，店主看出他是個瘋子，就順著他的意思。於是他心滿意足地離開了客店。在野外為一個遭地主毆打的牧羊孩伸張正義，並驕傲的向一對過路客商挑戰，最後被商人僱傭的騾夫搶過長矛，打得遍體鱗傷，難以動彈。
傷愈不久，堂·吉訶德又急於出門行俠，這一次他帶上了潘沙為侍從，在一個晚上偷偷的溜出了家門，走到蒙鐵爾郊外，遠遠看見平原上聳立著幾十架大風車，堂·吉訶德一見便認為那些風車是極為兇惡的敵人，舉矛便刺，風車轉動著，把他連人帶馬摔倒在地上，堂·吉訶德始終不認也不信，這是風車，認為魔法師在作祟，把巨人變成了風車。
他們繼續趕路，遇到兩個僧人，一輛馬車和一個貴婦，堂·吉訶德認為馬車裡是一位被俘的公主，當即舉矛嚇跑僧人，打倒貴婦的隨從，令隨從去聽候美麗的杜爾西內婭發落。驚慌失措的貴婦連忙帶隨從答應下來，堂·吉訶德便洋洋自得的走了，晚上主僕二人來到一家客店，店主讓他們與一騾夫同住頂樓，客店女僕與騾夫當晚有約，女僕暗中摸錯地方，來到堂·吉訶德床邊，堂·吉訶德以為她是一位公主，與她絮絮叨叨說個沒完，終於引起騾夫醋意大發，於是堂·吉訶德吃了不少拳頭。
次日兩人正在路上行進，忽見兩股塵土滾滾而來，堂吉訶德立即興奮起來，認為將有兩軍交戰，他決定除惡揚善。可桑丘一看，那只是幾隊羊群。而堂·吉訶德不聽勸阻，衝進羊群舉矛亂刺，牧羊人拿起石塊砸掉了他的牙齒，堂吉訶德吃了虧，仍執迷不悟。他遇到一對被押的犯人，便打倒兵士，解放了犯人，還領他們去見杜爾西內婭，報告他的功績，不料犯人們恩將仇報，搶走了他們的衣物，並痛打了他們一頓。此時家鄉的理髮師和神父來找堂·吉訶德回家。他們扮成鬼怪逮住堂·吉訶德，並將他裝進一個大籠子，運回拉曼卻。
不久堂·吉訶德聽說薩拉戈薩城要舉行比武，便不顧家人勸阻，再一次與桑丘結伴出門，大學生加爾拉斯果想把堂·吉訶德騙回家，他也化裝成騎士，在路上向堂·吉訶德挑戰，被堂吉訶德一槍紮下馬，認輸而去。堂·吉訶德打了勝仗，得意異常，完全忘卻了過去吃的苦頭。
他們來到一座正在喜慶的村莊，得知財主卡麻丘奪走了貧苦青年巴西琉的情人季德莉亞，正要舉行婚禮，巴西琉為了奪回情人，假裝失戀自盡，滿身血汙，請求神父在他死前讓他和季德莉亞結合。堂·吉訶德對此非常同情，一再為之說話，卡麻丘拗不過眾人，又認為巴西琉反正不久於人世，便答應了對方的要求。不料神父剛宣佈兩人結合，巴西琉就活了過來。卡麻丘一見有詐，正要叫人奪回季德莉亞，堂·吉訶德舉起長矛進行干涉。又勸說卡麻丘不要奪人之愛。就這樣一對情人終於得到了成全，他們要扛起堂·吉訶德到家做了幾天客。
此後一天傍晚，堂·吉訶德在一個樹林邊碰到了外出打獵的公爵夫人。公爵夫婦聽說過堂·吉訶德的事蹟，為了解悶，便把堂·吉訶德主僕二人迎進家裡，奉為上賓，以尋開心，堂·吉訶德和桑丘住了一段日子，感到了公爵的戲弄之意，終於決定離開，尋求自己的自由。在巴塞羅那，他們遇見大學生加爾拉斯果裝扮的白月騎士，便和他角鬥起來，堂吉訶德被對方打倒在地，只得服從命令，停止騎士遊俠活動，回到家中。
回到家的堂·吉訶德一病不起，臨終時終於神志清醒了過來，他承認自己不是什麼遊俠騎士，而是老好人吉哈諾罷了。
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