SGLT2抑制劑作為腎臟靶點的降糖藥物，其腎臟功能安全性是臨床中備受關注的熱點問題。既往研究發現SGLT2抑制劑在中國人群總體安全性良好，達格列淨治療不影響患者血肌酐、尿素氮水平，eGFR可保持穩定。今天，我們將通過最新研究進一步瞭解SGLT2抑制劑的腎臟安全性及其潛在臨床獲益，乾貨滿滿，千萬別錯過哦~

來源丨醫學界內分泌頻道

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制劑可以抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，使過量的葡萄糖從尿液中排出，降低血糖，這為糖尿病的治療提供了一條嶄新的途徑。

除了降糖作用，SGLT2抑制劑還表現出一定的心血管和腎臟保護作用，近年來日益成為降糖藥物研究的熱點。尤其是SGLT2抑制劑所具備的獨特的腎臟保護機制，即通過管球反饋減輕腎小球高濾過，使得此類藥物成為糖尿病腎病治療的新希望。但是，由於擔心SGLT2抑制劑在腎功能不全的2型糖尿病患者中使用的有效性和安全性，SGLT2抑制劑一度被限制在腎小球濾過率(eGFR)＜60 mL/min/1.73m2的2型糖尿病患者中使用。

鑑於SGLT2抑制劑良好的降糖作用和突出的心血管和腎臟保護效果，如果把eGFR下降到60 mL/min/1.73m2以下設為SGLT2抑制劑的使用禁區，那麼人數眾多的合併腎功能不全的2型糖尿病患者將失去這一兼具降糖和器官保護作用的新型藥物的使用機會，非常可惜。為了進一步評估達格列淨在2型糖尿病合併CKD 3A期(eGFR 45-59 mL/min/1.73m2)時應用的有效性和安全性，DERIVE研究由此展開。

DERIVE研究：再次證明達格列淨腎臟安全性

2018年3月20日，在美國芝加哥召開的第100屆美國內分泌學會年會（ENDO 2018）公佈了DERIVE研究結果，DERIVE研究是一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的臨床試驗。該研究納入來自8個國家（意大利、美國、加拿大、保加利亞、波蘭等）88個研究中心的321例2型糖尿病（平均HbA1c 8.2%）合併CKD 3A期(平均eGFR53 mL/min/1.73m2)患者，隨機分配至每日達格列淨10mg（n＝160）或安慰劑（n＝161）治療24周，再隨訪3周，其它治療藥物不變。

圖：DERIVE研究設計

研究主要目標為比較治療24周後達格列淨組和安慰劑組糖化血紅蛋白（HbA1c）自基線的平均變化。次要目標是比較二者體重，空腹血糖（FPG），尿白蛋白（UACR）以及坐位收縮壓(SBP)自基線的變化。安全性評估則包括eGFR的變化、因腎功能衰竭惡化停藥的比例、每日1次達格列淨的安全性和耐受性。

圖：DERIVE研究主要結果

結果顯示，與安慰劑相比，每日10mg達格列淨治療24周，平均HbA1c、平均體重、平均FPG、平均收縮壓均自基線顯著下降。UACR方面，與安慰劑相比，達格列淨組在治療4周、12周自基線顯著下降，但在24周下降不明顯安全性方面，雖然與安慰劑相比，達格列淨組在治療4周、12周和24周均顯示eGFR下降，但隨訪3周後，eGFR又回到基線水平。

整體來看，達格列淨表現出良好耐受性。與安慰劑比較，達格列淨報告的不良事件(41.9 vs 47.8%;) 和嚴重不良事件 (5.6 vs 8.7%)更少。兩組因不良事件停藥的患者數量類似(均為1.9%)，也沒有患者因腎衰竭惡化(eGFR <30 mL/min/1.73 m2)而停止治療。另外，兩組患者尿路或生殖器感染、低血糖事件的發生頻率類似，研究未發現骨折或截肢的病例。

熱點聚焦：SGLT-2i的腎臟安全性及潛在獲益

由於其獨特的通過腎臟發揮降糖作用的機制，從SGLT2抑制劑問世起， SGLT2抑制劑應用的安全性就成為臨床關注的焦點。過去幾年的一些大樣本研究已經充分證實了SGLT2抑制劑的腎臟安全性，即不影響血肌酐、尿素氮、eGFR以及電解質代謝，雖然會導致尿量增加，但是增加的尿量一般在每天400ml左右，不會導致生活不便。

DERIVE研究不但再次證明了達格列淨的腎臟安全性，還告訴我們，在腎功能已經下降的2型糖尿病患者，即使在CKD3A期，即eGFR介於45-59 mL/min/1.73m2的2型糖尿病患者中，達格列淨仍可獲得有效的降糖療效，同時血壓和體重亦均有獲益，沒有明顯不良反應。每日10mg達格列淨可以做到療效性與安全性兼備，這進一步拓展了達格列淨的適用範圍。

臨床上，由於糖尿病腎病是糖尿病患者最主要的併發症，此類患者人數眾多，許多已進入不同程度的腎功能不全，因此這項研究清楚的告訴我們，SGLT2抑制劑可以有效和安全的使用到中度腎功能不全的2型糖尿病患者中，尤其是可以在糖尿病腎病的患者中發揮潛在的腎臟和心血管保護作用。

相關數據顯示，糖尿病是引起終末期腎病的首要原因，早期診斷、預防與延緩糖尿病腎病的發生發展對提高糖尿病患者存活率，改善其生活質量具有重要意義。由於SGLT2抑制劑具有獨特的腎臟作用靶點，已經在廣泛的患者群中充分驗證了腎臟安全性（不影響血肌酐、尿素氮、eGFR以及電解質代謝，雖然會導致尿量增加，但是增加的尿量有限，不會導致生活不便）；還可降低腎臟事件發生率、控制血糖、降低血壓、改善蛋白尿、減重、降低血尿酸，改善腎小球高濾過、減輕腎小管糖毒性和腎臟肥大、改善腎臟纖維化，對未發生和已發生的腎病，均具有預防和保護作用，已成為改善糖尿病腎病預後的全新靶點。