1936年11月，紅四方面軍黃河以西部隊改稱西路軍，開始了西征。吳先恩為紅9軍供給部部長。 1937年1月31日，西路軍在倪家營子與國民黨軍發生激戰，傷亡慘重。吳先恩帶著一個醫院和一個警衛排被圍在一個堡子裡，與敵人進行戰鬥。 最後，他們子彈、手榴彈都打光了，抄起老百姓院子裡的鋤頭、斧子和敵人死拼，戰鬥持續了3晝夜。最後，寡不敵眾，400多名紅軍傷病員大部分被敵軍殺害，只有六七個人與吳先恩一起衝殺出來。 倪家營子一役，整個西路軍都損失慘重，剩下不足3000人，撤至祁連山。
經過4個多月的艱苦作戰，西路軍歸於失敗。 3月14日，西路軍指揮部決定編為3個支隊分開行動。吳先恩分到了副總指揮王樹聲率領的約700人組成的支隊。在黃番寺，他們與馬家軍兩個旅發生激戰，多數人犧牲。在混戰中，吳先恩只帶40餘人突出重圍。 吳先恩帶領戰士們迅速通過沙汕，進入祁連山深處。
隨後，他們向東南翻過兩個山頭，奪取一個國民黨軍馬場，挑選了40多匹馬，備上馬鞍，繼續轉移。在路上，他們與一股敵騎兵相遇。紅軍由於騎的馬沒受過正式訓練，打起仗來不聽使喚。戰至黃昏，傷亡過半。突圍後，吳先恩身邊僅剩下22名戰士，其中有3名輕傷員。
吳先恩下令殺了兩匹馬作食物，放了其餘的馬，改為步行，沿祁連山繼續朝東南方向去尋找隊伍。 3月底，他們發現山下駐有馬家軍一個排，趁天黑悄悄地摸進村，沒開一槍，就端掉了這個排部，補充了彈藥。然後，繼續夜行曉宿，邊走邊打聽紅軍的消息。
為了防止在與敵人遇上，吳先恩決定大家化裝成要飯的，去蘭州尋找紅軍聯絡處，統一對外稱是四川和漢中的商人，碰到馬家軍和紅軍打仗，錢和行李都丟了。於是，他們一邊要飯，一邊向蘭州方向走。 4月中旬，他們走到陝甘交界的一個小山村，再一次被馬家軍包圍。雙方戰至天黑，晚上突圍後，吳先恩身邊只有12個人，短暫休息後又繼續前進。 走到黃河邊時，吳先恩身邊只剩下四人了。他的警衛員和另一個戰士病倒了，只好安置在老鄉家。他帶著小戰士史明華化裝通過黃河大橋，進入了蘭州城。
可是，在這裡沒有和紅軍聯絡上。兩人決定經漢中去延安。
到了漢中。史明華要求留下來養傷。吳先恩只好孤身一人，繼續向延安方向走去。 路上，吳先恩遇到一個姓張的同路人，邊走邊聊。當吳先恩說自己是四川人時，老張說： “在四川有個叫吳先恩的紅軍大官，正被國民黨懸賞好多錢，你要是發現了，是一筆大生意呀。” 吳先恩聽後，不久就離開了他。 6月中旬，他隻身一人，終於來到了紅軍前敵總指揮部所在地——陝西雲陽鎮，見到了總指揮彭德懷。他緊緊地握住彭德懷的手，激動得不知說什麼才好。彭德懷說：“你回來就好了，留得青山在，不怕沒柴燒。”派車把他送到了西安的紅軍聯絡處。 吳先恩從西安再搭乘汽車，終於回到了延安。從出發西征到他歸來，整整7個月的時間。在延安的戰友們都以為他犧牲了。吳先恩在長征途中結婚的妻子得知他犧牲後，也改嫁了他人。吳先恩死裡逃生，活著回到了延安的消息，在延安傳開，人們又驚又喜，好多戰友都跑過來看他。
時任紅軍總司令的朱德聞訊，第二天親自來看望吳先恩。見面後，朱德見他頭髮很長，身上很髒，馬上讓人帶他去洗澡、理髮、換衣服，然後親自交代說：
“吳先恩是個好乾部，過草地的時候我們在一起，他吃了很多苦，你們要多關照。他需要什麼，就給什麼。” 鑑於妻子已經改嫁的事實，吳先恩主動提出與她和平分手，選擇了犧牲自己，成人之美。
隨後，毛澤東親自來到吳先恩的住處，與他長談，對他進行勉勵。吳先恩進入了抗大學習。
新中國成立後，吳先恩被授予中將軍銜，擔任北京軍區副司令員兼後勤部部長。
閱讀更多 重慶黨史 的文章
