有明一代，海瑞的銳氣無人可比，這個官場“另類”一次次掀起狂風大浪，連嗜殺如命的嘉靖帝也對他無可奈何。或許在嘉靖臨死的時候意識到這個“國之利器”的巨大潛力，所以沒有殺他，希望給繼位的隆慶帝留下一筆巨大的政治遺產。
當然，這裡面也有另外一層意思，嘉靖認為像海瑞這樣的人他無法駕馭。遺憾的是，不僅嘉靖無法駕馭，其後的隆慶、萬曆用著同樣不順手，但這樣一位至剛至正的人，是無論如何也沒有勇氣將他殺掉的。因此，只能擱置不用。
海瑞於隆慶四年（1570年），在徐階的運作下，吏科給事中戴鳳翔彈劾海瑞“魚肉御官，威逼退田”，海瑞因此被迫辭職回鄉，在他提出的辭職奏疏中有一句著名的話：“舉朝之人，皆婦人也。”
兩年後，萬曆登基，張居正出任首輔，張居正自認為海瑞輕率，拒絕啟用，使海瑞賦閒在家閒居十六年之久。一直到萬曆十三年他才被起用擢升為南京吏部右侍郎兼都察院右僉都御史，而當時的海瑞已經是73歲的老人了。
海瑞一上任，看到官場的腐敗，提出要整頓吏治，革除社會積弊為首務，並指出除了採用重典別無他途。萬曆見到奏疏後，頗為讚賞，為了發揮他的才能，與次年提升海瑞為南京右都御史。海瑞的復出，對於當時的南京地區，猶如在一潭死水中投進一塊巨石，激起層層浪花。
海瑞復出遭到一些人的嫉恨，提學御史房寰劣跡斑斑深怕獲罪，於是他採取先發制人的策略，聯合給事中鍾於淳等人予以支持。他們全盤否認海瑞，說他損君辱國，一言一論無不為士大夫所笑。房寰對海瑞的攻擊並沒有人更多人響應，萬曆對房寰的言論也不以為然。但是迫於輿論，還是將此事交給了吏部調查。結果，房寰所列的罪狀查無實據，主張海瑞繼續留任。對於房寰的誣告卻沒做任何懲處。
許多年青士子為海瑞抱不平，大膽投入反房寰的鬥爭，為首者是無錫人顧允成、彭遵古、諸壽賢三位進士，他們讚揚海瑞是當代偉人，永遠被人敬仰，對房寰的罪惡予以深刻的揭露和鞭撻。
萬曆怕士子們鬧事，一方面親自出面對海瑞作出結論，肯定了他的人品官聲；另一方面指責年青進士不該多管是非，將顧允成等三人逐回原籍，對房寰重用如初。房寰有恃無恐，攻擊顧允成，引起眾怒，萬曆最後不得不把房寰調離南京了事。
房寰時間雖然最終平息了下去，海瑞感慨萬千，對朝政之黑既憤怒又失望，他給侄女婿梁雲龍的信中說：“年七十有四，非做官時節，況天下又如此紛擾，不趁此告老還鄉，還等待何時！”於是，他連續上了七次辭呈，但每次都被萬曆擋了回去。
年邁的海瑞，由於終日操勞政事又要面對邪惡的攻擊，幾乎耗盡了精力，終於萬曆十五年（1587年）十月十四日病逝於南京，
臨死前三天，戶部送來的柴金費（官員的日常供應）多給了七錢銀子，海瑞如數退給戶部。海瑞是有名的清官，一生十分清廉簡樸。他死後，南京的同僚們替他查點了遺產，一共只有十一兩多銀子及綢、緞各一匹，另有幾件破舊的官袍，便服，外加幾雙破布靴。
海瑞的喪事是他生前的知己好友都御史王用汲出面料理的，辦喪事的錢不夠，各御史們分別捐助了費用。十二月初，朝廷諡海瑞“忠介”，贈“太子少保”，賜祭壇。出喪這一天，南京城內的商賈小販，自動停業歇市，居民農夫三五成群等候路旁為海瑞送行。送葬的人打著白色掛幡，幡上寫著“南京都察院右都御史諡忠介贈太子少保海瑞之靈”。
整個南京城沉浸在一片哀樂之中，海瑞的靈柩緩緩啟程，送殯的隊伍長達一百多里。朝廷派出專使，將海瑞的靈柩送往涼山濱涯山入葬，這個讓大明三代皇帝都無法駕馭的清官就這樣退出了歷史舞臺。
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