1945年9月19日，中共中央發出《關於目前任務與戰略部署的指示》，提出“向北發展、向南防禦”戰略方針。10月，新四軍軍部奉命北移山東，與山東軍區合併，由延安返回華東的陳毅兼任山東軍區司令員。11月，中共中央華東局成立，饒漱石任書記，陳毅、黎玉任副書記，統一領導山東、華中兩大戰略區的黨政軍民工作。
1946年1月7日，中央軍委決定成立山東野戰軍，陳毅任山東軍區和山東野戰軍司令員，並規定華中野戰軍在戰略行動上歸陳毅指揮。同年初，美國海軍陸戰隊醫生赫伯特·艾布拉姆斯為新四軍募集了很多藥品送到山東解放區。
1945年10月13日至1946年1月13日，陳毅領導華東軍民連續粉碎了國民黨軍向我津浦路徐州濟南段魯南峰縣棗莊發動的進攻。1946年1月，國共兩黨簽訂停戰協議後，由國、共、美三方組成了軍事調處執行部監督停火。
停戰期間，陳毅以華東局和新四軍、山東軍區的名義聯合頒發了以政治訓練為中心的百日練兵指示，積極備戰。
1946年6月，國民黨蔣介石撕毀停戰協定，悍然向解放區發動全面進攻。陳毅領導新四軍兼山東軍區軍民堅決進行自衛作戰。
1946年7月13日至8月27日,華中野戰軍在蘇中作戰取得了七戰七捷，殲敵5.3萬人，這是蘇中戰役示意圖。同年12月，陳毅等指揮部隊發起宿北戰役，殲敵整編第69師3個半旅2.1萬餘人。
1947年1月底，山東野戰軍和華中野戰軍發起魯南戰役，殲敵5個旅5.3萬餘人。
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